Kötü Haber Genlerde Saklı Kanser Array Gen Bozulmalari Ve Kanser… Hücre K

Tıp kategorisine 12 Temmuz, 2007 tarihinde eklendi, 7 defa okundu

KÖTÜ HABER GENLERDE SAKLI KANSER Gen Bozulmalari ve Kanser… Hücre Kaderini Belirleyen Genler ve Kanser… Genlerin Bozulma Nedenleri… “Kanser Burcun”da Doganlar… Kanserle Savasimda Yeni Ufuklar… Rüyadan Gerçege Dogru… Kanserin Erken Tanisi… Kanseri Kendi Silahiyla Vurmak Bilinen bütün kanser olgularinin ortak bir yani ya da ortak bir nedeni vardir: Insan bedenini olusturan sayisiz hücrenin her birinin çekirdeginde degerli bir hazine gibi saklanan deoksiribonükleik asit (DNA) zincirinin kimyasal yapisinin degismesi, daha bilimsel bir deyimle DNA’nin mutasyona ugramasi. HÜCRE çekirdeginde iplik yumagina benzer biçimde ve kromozom dedigimiz gruplar halinde sakli tutulan bu degerli DNA zinciri, her canlinin (insan, hayvan, bitki…) varolus temelini olusturur. Insanin alyuvarlar disinda kalan bütün hücrelerinde tipkibasim kopyalar halinde bulunan bu DNA zincirinde her hücrenin dogumundan ölümüne kadar ne yapacagini belirleyen bilgiler yazilidir. Dört tip kimyasal birimin (Adenin-A; Timin-T; Guanin-G, Sitozin-C kod adli nükleotidler) ardarda siralanmasi ile olusan bu dev bilgi deposu, 100 milyar harften ya da 100 000 kitaptan olusan dev bir kütüphaneye benzetilebilir. Çok özel islevleri olan birkaç hücre türü disinda, insan vücudunu olusturan milyarlarca hücrenin her birinde bu dev kütüphanenin tipkibasim kopyasi bulunmaktadir. Diger bir deyisle, insan hayatini baslatan döllenmis yumurtadaki bilgiler hücre her bölündügünde kopyalanmakta ve milyarlarca kez tekrarlanan bu kopyalama islemi hemen hemen hiçbir yanlis yapilmadan, gerçeklesmektedir. Kopyalamada hata orani yalnizca yüzmilyonda bir görülür. Bu çok güçlü kopyalama sisteminin en önemli islevi, genetik bilgilerin bozulmasini önlemektir. DNA zincirindeki anahtar bilgiler yüz milyar nükleotidin arasina öbekler halinde serpistirilmistir. Bilim dilinde gen diye adlandirilan bu kimyasal bilgi öbeklerinden her insanda 100 bin kadar oldugu tahmin edilmektedir. Doganin bunca titizlikle koruma altina aldigi bu bilgi öbekleri ya da genlerin her biri, hücrenin yasaminin çesitli evrelerinde ona gerekli olan bir baska kimyasal zincirin hazirlanmasi için yazilmis yemek tariflerine benzetilebilir. Tarifi genlerde yazili olan yemekler, proteinlerdir. Vücudumuzdaki 100 000 genle, yani tarifle 100 000 çesit protein, yani yemek üretilebilir. Hücre böylece günlük hayatini düzenleyebilir; bu bazen bölünerek yavrulama (hücre çogalmasi), bazen çok özel bir islevi yerine getirme (örnegin süt salgilamak), bazen dinlenme olabilir. Bu bilgilerin içinde insani sasirtacak derecede beklenmeyenleri de vardir. Örnegin, hücreyi zehirleyerek öldüren (apoptosis) yemeklerin tarifi de vardir, hücre ömrünü (yaslanmayi) belirleyen yemeklerin tarifi de. Gen Bozulmalari ve Kanser Yasayan her canli çevresiyle sürekli iliski içindedir, yasayan her hücre de kendi çevresiyle. Insan nasil çevresiyle uyum içindeyken ayakta kalabiliyor, uyumsuzluk aninda ölüyorsa, vücudumuzdaki her hücre de çevresiyle uyum halinde yasamak ve zamani gelince kaybolmak (ölmek) zorundadir. Hücre çevresiyle iliskisini hücre zari sayesinde saglar. Hücre, bu zar araciligiyla dogrudan temas ya da salgiladigi kimyasal maddeler (hormonlar, sitokinler…) yoluyla yakin komsu hücrelere ya da çok uzaklardaki baska hücrelere mesajlar gönderir, onlardan mesajlar alir. Hücre, birçogu zarina yerlestirilmis olan alici (reseptör) proteinler sayesinde algiladigi mesajlari degerlendirip, kendine uygun gelen davranisi seçer. Hücrenin çevreyle olan iliskisi hem günlük yasantisi açisindan, hem de çevrede ortaya çikan degisimlere ayak uydurmasi bakimindan çok önemlidir. Kanser açisindan en önemli hücre islevlerinden birisi, çevreden gelen mesajlara göre çogalma, farklilasma ve apoptosis (önceden programlanmis ölüm olgularinin düzenlenmesi)dir. Bu hücre islevleri, insanin bir bütün olarak bir hücreden bir beden olusturabilmesi (gelisim) ya da çevreden gelen zararli etkenlerden (virüsler, kimyasal toksik maddeler, günes isinlari vb.) kendini koruyabilmesi açisindan çok önemlidir. Her hücre, insani olusturan bedeni ayakta tutabilmek için gereken davranisi seçmek durumundadir. Bazen ölen hücrelerin yerine (örnegin bagirsak ya da derideki hücreler) yenilerini koymak gerekebilir, bazen de fazladan hücre yapimi (örnegin virüslerle savasmak için bagisiklik hücrelerinin çogaltilmasi) amaciyla gerekebilir. Hücre yenilenmesi ya da vücudun gereksinmelerine göre bazi dokularda gerekli yeni yapilanmalar (örnegin meme dokusunun genç kizlarda gelismesi ve menopoz sonrasinda küçülmesi) için sürekli düzenlenmesi gereken çogalma-farklilasma-ölüm programlari, sayilari yüzün üstünde olan degisik proteinler tarafindan düzenlenmektedir. Bu proteinleri üç gruba ayirabiliriz: Hücrenin çogalmasini saglayan bir çesit yesil isik görevini yapan proteinler, hücre çogalmasini durduran ve bir çesit kirmizi isik görevini yapanlar ve hücrenin ömrünü noktalayan yaslanma ve intihar proteinleri. Iste kanser olgusunun baslangici bu proteinleri kodlayan genlerden birinin bozulmasina (mutasyona ugramasi) dayanmaktadir. Bazen bu genler ana ya da babadan çocuga bozuk olarak aktarilabilir. Her on kanserden birine yol açtigi tahmin edilen bu tür bozulmalar kanserin bazi kisilerde kalitim yoluyla geçen bir hastalik olarak ortaya çikmasinin temel nedenidir. Bazen ayni genler çevredeki kanser yapan kimyasal maddeler tarafindan mutasyona ugratilabilir. Örnegin, yeryüzündeki kötü huylu kanserlerin hemen hemen yarisi (solunum yolu kanserleri), sigaradaki kanser yapan maddelerin (özellikle benzopiren) yol açtigi gen mutasyonlarina baglidir. Tedavisi kolay oldugu için sayisi genellikle kaydedilmeyen, ama insanda en sik görülen kanser türü olan deri kanseri (epidermoid tipi), günes isinlarindaki morötesi (ultraviole) isinlarin yol açtigi gen mutasyonlarina baglidir. Çevredeki kimyasal ya da fiziksel etkenlerden gelisen kanserlerin orani, dokulara göre degismesine ragmen, yüzde ellinin üstündedir. Her on kanserden ikisi de virüslere bagli olarak gelismektedir. Kanser yapan virüsler (örnegin kadinlarda rahim kanserine yol açan papilloma virüsleri) de yukarida sözü edilen düzenleyici genlerin islevlerini bozarak (genellikle hücre proteinlerini taklit eden virüs proteinleri sentezleyerek) hücrelerin asiri çogalmasina ve böylece kanser olgusuna yol açmaktadir. Henüz orani tam saptanamayan ve özellikle yaslilarda görülen kanserlerin kaynaginda ise hücre yaslanmasinin, daha dogrusu yaslanma sirasinda hücrelerde biriken toksik maddelerden dolayi ya da kendiliginden olusan mutasyon birikmesinin bulundugu tahmin edilmektedir. Hücre Kaderini Belirleyen Genler ve Kanser Kanser konusunda çalisan bilim adamlarinin son yillarda sikça kullandigi Ingilizce bir deyim var: cell fate. Bunun Türkçe karsiligi hücre kaderi oluyor (Türkçesi her ne kadar bilimsel görünmese de, cell fate deyiminin dilimizde daha iyi bir karsiligi da yok gibi). Hücre kaderi ile anlatilmak istenen sey, hücrenin dogumundan ölümüne kadar geçirecegi dört ayri yasanti biçimini belirleyen bir alinyazisinin (genetik programin) oldugudur. Her hücre, çogalma (proliferation), yabancilasma/farklilasma (differentiation), sönme/yaslanma (senescence) ve ölüm (apoptosis, programmed cell death) seçeneklerini belirleyen genetik programlarla dogar. Genlere yazilmis olan bu programlarin bilgisayar programlarindan pek farki yoktur. Nasil bilgisayarda yapmak istedigimiz isleme göre bir program seçiyorsak, hücreler de çekirdeklerinde saklanan bu programlari gerektiginde isleme koyabilmektedirler. Kanseri anlayabilmek için bu genetik programlarin normal bir hücrede nasil çalistigini anlamak gerekir. Her insanin yasami babadan gelen spermanin anadan gelen yumurtayi döllemesiyle baslar. Iki eksik (haploid) hücrenin birbirini tamamlayarak olusturdugu ilk normal hücrenin (diploid) yetiskin bir insan haline dönüsebilmesi için defalarca bölünüp on trilyonluk bir hücre yiginini olusturmasi gereklidir. Bu tek hücrenin ve onun yavrularinin defalarca bölünmesi sonucu dogan hücrelerden önemli bir bölümü yabancilasmaya ugrayarak özel görevleri olan ve genellikle bölünme yetenegini yitirmis hücrelere dönüsür. Geriye kalan kisim, vücudumuzun degisik organlarinda bölünmeye hazir bekler. Çevreyle dogrudan iliskide olan dokularda (deri, akciger, mide, bagirsak…) belki de çevrenin zararli etkilerini en aza indirmek için sürekli yenilenen bir hücre sistemi vardir. Buna karsilik iç organlardaki dokulari olusturan hücrelerin birçogu bölünme yetenegini kaybetmistir ya da bu yetenek gerektiginde kullanilmak üzere sakli tutulur.. Dokudan dokuya ve zamana göre ayarlanan bu hücre çogalma mekanizmasi birbirine zit islevler gören genlerle ayarlanir. Çogalmakta olan bir hücrenin yeni bir yavru vermesi için geçirdigi evrelerin tümüne hücre döngüsü adi verilir. Buna hücre devri de diyebiliriz, böylece her devrin sonunda bir hücreden iki hücre olusur ve gereksinimler oraninda yeni dogan hücreler yeni devirler yaparak çogalmaya devam ederler. Hücre döngüsü dört ayri evreden olusur. Bu dört evrenin kolayca gözlemlenen iki evresi vardir: S (sentez) evresinde hücre DNA’si sentezleme yoluyla kopyalanarak iki katina çikarilir. M (mitoz) fazinda ise ikiye katlanmis olan DNA iki yavru hücre için kullanilmak üzere esit bir biçimde ikiye ayrilir, ayrilan DNA’larin çevresinde hücredeki diger yapilarin yine esit bir sekilde öbeklenmesi ve hücre zarinin iki bölgeyi birbirinden ayirmasi ile iki yeni hücre olusur. Her biri birkaç saat süren S ve M evreleri arasinda G (Ingilizce gap, ara) evreleri vardir. M evresinden S evresine dogru ilerleyen evreye G1, S evresinden M evresine dogru ilerleyen evreye ise G2 diyoruz. Hücrelerin bu yolla çogalmasi kisa zamanda çok miktarda hücre olusturmaya çok elverislidir. Degisen çevre kosullarinda ayakta kalabilmek için gerekli olan bu hizli çogalma sistemi, insan gibi gelismis bir organizmanin kansere karsi en zayif halkalarindan birini olusturur. Her ne kadar bir hücreden iki hücre olusturmak yirmi dört saat gibi uzunca bir süre alsa da, sürekli çogalan isyanci bir kanser hücresinin gözle görülmeyecek kadar küçük bir kütle halinden bir kiloluk bir ur haline dönüsebilmesi için birkaç hafta yeterli olabilir. Normal hücrelerle kanserli hücreler karsilastirildiginda bu dört evreden üçü (S, G2 ve M) arasinda pek önemli degisiklik yoktur. En büyük fark G1 evresinde gözlenir. Baslangiçta bilim adamlarinin pek ilgisini çekmeyen G1 evresi, aslinda hücre kaderi açisindan en önemli evredir; çünkü hücre bu evrede bölünme ile bölünmeme arasindaki seçimini yapar. Normal bir hücre için aslinda seçim söz konusu degildir; komsu ya da daha uzaktaki hücreler tarafindan gönderilen ‘çogal’ ya da ‘çogalma’ mesajina/buyruguna uymak zorundadir. Kanserli hücrelerin en önemli özellikleri isyanci olmalari ve ‘çogalmayi durdur’ buyrugunu dinlememeleridir. G1 evresindeki hücreye sunulan çogalmak ya da çogalmamak seçenekleri bir grup protein tarafindan belirlenir; hücre döngüsünün diger evrelerinde hücre genellikle dis dünya ile iliskilerini kesmis durumdadir. Buna karsilik, G1 evresinde disariya açilan bir pencere vardir ve o pencereden alinan mesajlara göre hücre çogalma ya da çogalmama karari alir. Disardan gelen mesajlar birbirine zit (kirmizi ve yesil isik örnegi) büyüme etkenleri (growth factors) tarafindan hücre penceresinde bekleyen gözetleyicilere (alici/reseptör) ulasir. Alicilar bu bilgiyi hücre içine kimyasal bir sinyal olarak aktarir ve bu sinyalin hücre içindeki yorumlamasina göre ya yeniden DNA sentezine baslanir ya da hücre çogalma döngüsünün disina atar kendini. Hücre zarindan gönderilen sinyaller hücre sivisindaki bir grup protein tarafindan degerlendirilir ve alinan karar, postaci (signal transduction) görevini yapan proteinler araciligi ile hücrenin merkezine (çekirdege) ulastirilir. Çekirdekteki genlerde yapilan ayarlama ile uygun olan genetik program isleme girer. Önceleri maya gibi incelenmesi basit olan hücrelerde ortaya çikarilan, daha sonra da insana kadar uzanan diger canlilarda da varligi saptanan bir gen grubu, hücrelerin bölünme programlarini ayarlar. Bu genler üç büyük grupta toplayabilecegimiz proteinleri sentezler: siklinler (cyclines) grubu, sikline bagli kinaz enzimleri (cyclin-dependent kinases=cdk) ve bu enzimleri susturan (inhibe eden) sikline bagli kinaz enzimi susturuculari (cyclin-dependent kinase inhibitors=cdki). Her hücre döngüsünü 4 asamali (G1, S, G2, M evreleri) bir araba yarisina benzetebiliriz. Moleküllerin oynadigi bu araba yarisinda siklinler benzin görevi yapar, yani arabanin ilerlemesi için gereken ve her asamada tüketilip yenilenmesi gereken itici güçtürler. cdki dedigimiz inhibitörler/susturucular ise arabayi yavaslatan/durduran faktörlerdir. cdk enzimlerini de yarisçi pilota benzetebiliriz. Nasil bir sürücü benzinsiz arabayi ilerletemezse, siklinsiz cdk enzimleri de bir ise yaramazlar, etken degildirler. Hücrenin bölünme islevine baslayabilmesi için G1 evresinde hücre döngüsüne (yani yaris pistine) girmesi gerekir. Her bölünmenin sonunda yeni hücreler ya döngü içinde kalip, bölünmeyi (yarisi) sürdürürler ya da hücre döngüsünü (yaris pistini) yine G1 evresinde terk ederler.Kanserli hücreler, sürekli bölünme egilimleri olan hücrelerdir. Yaris pistinden çik emrini dinlemezler, siklinlerinin etkinligi (benzinin miktari) artmistir, yavaslatici/durdurucu görevi yapan cdki moleküllerinin ise etkenlikleri azalmis ya da tamamiyla ortadan kalkmistir. Bu durumda siklin tipi proteinler ile cdki tipi durdurucu proteinleri sentezleyen genlerdeki bozukluklarin kansere yol açtigini tahmin etmek herhalde zor degil. Yine tahmin edilecegi gibi, siklin genlerindeki bozukluklar daha fazla (ya da daha etken) protein üretmeye yol açan bozukluklardir. Durdurucu görevi yapan genlerdeki bozukluklar ise daha az ya da daha az etken protein yapimini gerektirir. Hatta, bu ikinci sinif genlerdeki bozukluklar genellikle genkaybi (gen delesyonu) biçiminde olur ve protein sentezi tamamiyla durur (eger bu tahminleri yapamamis iseniz, bu paragrafi yeniden okumaniz gerekecek). Yukarida da belirtildigi gibi kanserli hücrelerdeki bozukluklar genellikle G1 evresini düzenleyen genler üzerindedir. Bugün insan kanserlerinde gözlemlenen gen bozukluklarinin tamamina yakini G1 evresindeki ilerlemeyi dogrudan ya da dolayli olarak düzenleyen genler üzerindedir, dolayisi ile kansere yol açan bozukluklari tasiyan genleri de iki ana sinifa ayirmak olasidir: Ilk bulundugu zaman kanserin tek nedeni oldugu sanildigi için onkogenler (kanser genleri) diye adlandirilan sinif, hücre çogalmasinda itici görev yapan genlerdir. Onkogenlerin aslinda proto-onkogen (onkogen olmaya aday gen) diye adlandirilan genlerin bozulmasi sonucu ortaya çiktigi ise yetmisli yillarin sonlarinda belirlenmistir. Sahiplerine Nobel ödülünü getiren bu bulus kanser konusunda bir dönüm noktasi olusturur. Böylece, ajan provokatörler (karsinojenler) dis kaynakli olsa bile, kanserin hücre içi bir hastalik oldugu, yani yasami ayarlayan genetik programlarin yanlis amaçli olarak çalistirilmasi sonucu ortaya çiktigi anlasilmistir. Proto-onkogenlerin tersi islevi yapan genlere ise tümör baskilayici genler (tumor supressor genes) adini veriyoruz. Bu genler, kanserin olusmasina set olusturan, asil islevi normal hücrenin kötü yola sapmasini engellemek olan, bir çesit bekçi görevi yapan genlerdir. Ilk örnegi 1986’da bulunan bir genler grubu ise etkinliklerini kaybettikleri (inaktif olduklari) için kansere yol açarlar. Yani kanserli hücreler bekçiyi (tümör baskilayici geni) baglayip, hirsizi (onkogeni) salan hücrelerdir. Insan kanserlerinde en sik bozulmaya ugrayan onkogen ras onkogenidir, bunu myc, siklin D, ret, erb-B, bcl2, mdm2, abl gibi diger onkogenler izler. Bu genlerden bir kismi hücre çogalmasini dogrudan düzenlemektedirler. Diger bir kismi ise hücreye sürekli çogal sinyali gönderen proteinleri sentezler. Tümör baskilayici genler için p53, RB1, p16, BRCA1, BRCA2, APC, WT1, VHL örnekleri verilebilir. Hücre çogalmasi, her ne kadar kanserde en sik bozulan program olsa da, son zamanlarda hücre ölümü ile kanser arasinda da ilginç bir iliski ortaya çikmistir. Hücre ölümü kaza eseri olabildigi gibi bilerek (ya da önceden tasarlanmis/programli) ölüm biçiminde de olabilir. Her hücrede nasil çogal/çogalma ikilemini ayarlayan bir denge varsa öl/yasa ikilemini ayarlayan bir denge de vardir. Birbirini dengeleyen terazi kefeleri biçiminde evrim sirasinda ortaya çikan bu sistem sayesinde, hücre her an ölmeye hazir durumda beklemektedir. Bugüne kadar bu islevi yürüten on civarinda gen ortaya çikarilmistir. Bilim dilinde kaza ile olan ölümden farkli olan bu ölüm programina apoptosis diyoruz. Apoptosis, Homeros’un bir siirinde sonbaharda yapraklarin dökülüsünü anlatan bir deyimden esinlenerek seçilmistir. Gerçekten de sonbaharda yapraklarin dökülmesinin programli bir hücre ölümünün sonucu oldugu artik bilinmektedir. Apoptosis, olus biçimi bakimindan ikiye ayrilabilir: Intihar (cell suicide) ya da cinayet (cell killing). Hücre intihari, hücrenin bizzat kendisinin verdigi bir karar sonucudur, ama genellikle çevreden gelen sinyallerden etkilenir ve bu sinyaller genellikle intihari engelleyen/hücreyi ayakta tutan (cell survival) sinyallerdir. Birçok büyüme etkeninin aslinda hücreyi ayakta tutan etkenler (cell survival factor) oldugu son zamanlarda ortaya çikmistir. Büyük bir olasilikla hücrelerimiz genellikle intihara egilimli ya da ölmeye hazir bireyler gibi programlanmistir. Onlari ayakta tutan sey de baska hücreler tarafindan sentezlenip, hücre duvarina konmus umut kuslaridir (survival factor). Bu faktörlerin sentezi durdugu ve hücre duvarinda sayilari azaldigi zaman, hücre intihar programini baslatir. Ölmeye hazirlanan hücre önce büzülür, sonra da çekirdegindeki beyin görevi yapan DNA zincirlerini parçalar, programin tamamini yok eder. Daha sonra parçalanmaya baslayan hücre de ya komsu hücreler tarafindan ya da bu is için özel yetistirilmis hücreler (makrofajlar) tarafindan yutulup, yok edilir.Hücre ölümleri her zaman intihar biçiminde gerçeklesmez, bazen cinayet/bilerek öldürme biçiminde gelisir olaylar. Bunun en çarpici örnegi, bagisiklik sistemine ait hücre öldürücü T-lenfositleri (cytotoxic T-cells) tarafindan gerçeklestirilenidir. Vücudumuzdaki her hücreyi devamli gözleyen bu hücreler, ayni bedenden (self) ve normal olan hücrelere dokunmazlar. Içinde virüs ya da bozuk bir gen barindiran hücreler, bütün olaylar hücrenin içinde gelisse bile, anormal durumu disariya bildirme yetenegine sahiptirler. Bunun için, virüs ya da bozuk gen tarafindan sentezlenen proteinler kullanilir. Hücre bu proteinleri keserek elde ettigi küçük bir molekülü (oligopeptid), özel bir tasiyici proteinle (MHC class I and class II antigens) hücre zarina gönderir. Bir çesit imdat bayragi görevi yapan bu sistemle, yukarida sözünü ettigimiz T lenfositleri isareti tanir ve birbirini tamamlayan iki yöntemle hedef hücreyi öldürür. Birinci yöntemle, T hücresi, üzerinde depoladigi zehirli bir proteini (granzim) hedef hücreye enjekte eder. Hedef hücredeki proteinleri parçalama özelligine sahip bu zehirli protein, bir çesit öldürücü mermi görevi yapar. Diger sistemde ise hedef hücre, üzerinde ‘öl’ emrini bekleyen alici bir protein (fas) araciligi ile ölür. T hücresinin duvarinda beliren (aktive olan) bir baska molekül (fas ligand), alici proteinle temasa geçip, ‘öl’ emrini verir ve fas proteini bu emri hücrenin içine gönderir. Cellat görevi yapan T hücrelerinin bu ‘ölüm öpücügü’ insani bulasici hastaliklara ve kansere karsi koruyan en etkin yöntemdir. Kanserli hücrelere bazen ölümsüz/ölümsüzlesmis (immortalized) de dendigi olur. Bu hücreler, ayakta kalmayi yegleyen, intihari sevmeyen, ‘öl’ emrini dinlemeyen hücrelerdir. Bu özellik de yine genetik bozukluklara baglidir. Bazi kanserli hücreler ölmeyi engelleyen proteinlerin (örnegin bcl2 proteini) sentezini artirmislardir, bazilari hücre zarina isaret göndermeyerek cellat görevi yapan T hücrelerinden saklanirlar, bazilari da ‘ölüm öpücügü’ne aldirmazlar, yasamaya devam ederler. Vücudumuzdaki birçok hücrenin serbest dolasma izni yoktur. Dogduklari yerde yasar ve ölürler. Kanserli hücrelerin en ölümcülleri hastaligin ileri asamalarinda vücudun içinde dolasmaya baslarlar. Tip dilinde metastaz/yayilma diye adlandirilan bu olgu kanserin tedavisinde en önemli engellerden biridir. Aslinda normal hücreler (kan hücreleri disinda) bulunduklari dokuda, komsu hücrelere yapisik biçimde, diger dokulardan özel bir duvarla ayrilmis olarak yasarlar. Gezginci kanser hücreleri, komsu hücrelerden kopup, özel duvari salgiladiklari enzimler araciligi ile delerek, dokudan kana, bazen de lenf sistemine karisirlar. Kalp tarafindan sürekli vücudun dokularina pompalanan kan sivisi içinde yolculuga çikan bu gezginci hücreler genellikle, polis görevi yapan T hücreleri tarafindan yakalanip aninda yok edilirler. Bu ‘yargisiz infaz’dan kurtulabilen hücreler, üreme ve saklanmalarina uygun bir doku bulduklari zaman oraya yerlesip gizlenebilir ya da yeniden çogalmaya baslayabilirler. Bazen yeniden çogalmaya baslamalari yillar alabilir. Bunun için, kanser ameliyati olan bir hastada yillar sonra degisik dokularda kanser yeniden kendini gösterebilir. Kanser hücrelerini normal hücrelerden ayiran bu gezginci özellik de genetik mutasyonlar sonucu ortaya çikmaktadir. Genlerin Bozulma Nedenleri Eger kanser bir gen bozuklugu ya da mutasyon sonucu olusuyorsa, genlerin bozulmasinin nedenlerini anlamak kanseri anlamak açisindan çok önemli bir duruma geliyor. Genlerimiz niye bozuluyor? Yukarida da sözünü ettigimiz gibi aslinda insandaki gen kopyalama sistemi kusursuzluga çok yakin bir düzeyde çalismaktadir. Örnegin, su okudugumuz yaziyi yeniden dizen kisi büyük bir olasilikla birkaç kelimeyi yanlis yazacaktir. Oysa 100 milyar harften olusan insan DNA’sini birkaç saat içinde kopyalayabilen sistemin yanlis yapma orani bir harfin altinda… Buna ragmen mutasyonlar olabiliyor ve kanser ortaya çikabiliyorsa, demek ki bu kusursuz sistem de yanlis yapabiliyor. Bir matbaa dizgicisi örnegine geri dönersek, yanlis olasiligini artiran nedenleri üçe ayirabiliriz. Birinci neden dizgicinin iyi çalismamasi olabilir: Örnegin, gözleri iyi seçmeyen bir dizici s harfiyle s harfini birbirine karistirabilir. Ikinci neden ana kalibin kusurlu olmasi olabilir: Örnegin, g harfi asinma sonucu g harfi gibi algilanacak duruma gelebilir. Üçüncü nedense kopyalama sayisidir: Kopyalama sayisi arttikça, yanlis yapma olasiligi da artacaktir. Iste bu üç ana neden gen kopyalamasi için de geçerlidir. DNA kopyalamasi sirasinda onlarca proteinin kusursuz olarak çalismasi gerekir. Bunlardan birisinin eksik çalismasi, yanlis kopyalama oranini çok yükseltir. Aslinda insanin yetiskin yasa (yani çocuk yapma ve genetik yapisini aktarma çagina) ulasmasi için yüzbin genin tamaminin dogru çalismasi gerekli degildir. Bu nedenle insanoglu, birçok genetik bozuklugu çaglar boyu tasiyagelmistir. Ülkemizde basin ya da televizyona kanserli köyler olarak yansiyan bazi özel durumlarda, aile içi evlenmeler nedeniyle bu çesit mutasyonlar genis bir kitleyi etkileyecek bir boyut kazanmis olabilirler. Bu durum, kapali yasayan topluluklarda oldukça sik gözlemlenmektedir. Örnegin, Askenazi yahudilerinden her yüz kadindan birisi meme kanserine yol açan BRCA1 geni üzerinde bir mutasyon tasimaktadir. Ikinci mutasyon nedeni, kalip olarak kullanilan DNA da olusabilen degisiklikler, diger bir deyimle DNA’nin kimyasal yaralari… Insanoglu bilerek ya da bilmeyerek, isteyerek ya da istemeyerek her gün DNA yaralari olusturabilecek maddelerle içiçe yasamaktadir. Bir tiryakinin içine çektigi her nefes sigara dumani, solunum yollarindaki hücrelerin içine DNA yaralari açan birçok toksik madde birakmaktadir. Bunlarin en önemlisi olan benzopiren molekülü DNA’daki G harfini olusturan guanin nükleotidine baglanip, onu okunamaz, kopya edilemez hale getirmektedir. Hücrelerdeki özel proteinler bu yaralari aninda düzeltmekle beraber, içilen sigara oraninda artan DNA yaralanmalari tamir sisteminin bas edemeyecegi düzeye ulasabilir. Bu durumda DNA tamir sistemi ne kadar kusursuz olursa olsun, onaracak yara sayisinin asiriligi sonucu, yanlis kopyalama (mutasyon) riski haliyle yükselecektir. Bir baska örnek olarak günes isinlarini verebiliriz. Günes gözle seçilebilen ve ayristigi zaman yedi rengi olusturan isinlarin disinda özellikle mor-ötesi (ultra-viole) dedigimiz bir isik da yaymaktadir. Önemli bir bölümü yeryüzüne ulasmadan tutulan (ama ozon delikleri nedeniyle yildan yila daha az tutulabilen) bu isinlar insanda en sik görülen kanser türüne (deri kanserleri) yol açan etkenlerdir. Günesli bir günde yapilacak bir plaj turundan sonra deride çok miktarda DNA yarasi olusacaktir. Birçogumuzda tamamiyle onarilan ya da baska yollarla (örnegin yarali hücrelerin atilmasi) yok edilen bu yaralar da, onarim kapasitesini asarak gen bozulmasina yol açabilir. Iste bu nedenle açik havada çalisanlarda ve balikçilarda deri kanserleri daha sik ortaya çikmaktadir. DNA bozulmalarinin üçüncü önemli nedeni ise zamandir. Özellikle, sürekli yenilenen ya da çevresel nedenlerden dolayi yikima ugrayan dokularda hücre çogalmasi dogal bir gereksinim olarak ortaya çikmaktadir. Bu dokularda hayat boyu süren hücre çogalmasi sirasinda DNA kopyalama yanlislarinin olusma riski yasa (zamana) bagli olarak artmaktadir. Iste, kanserin yasli insanlarda daha sik görülmesinin en önemli nedenlerinden birisi sürekli hücre çogalmasi sirasinda tesadüfen olusan mutasyonlardir.Madem ki kanser gen bozulmasi sonucu olusuyor, kanser yaptigindan kusku duyulmayan bazi virüsleri (papilloma virüsü, hepatit B virüsü, Epstein-Barr virüsü vb.) nereye koyacagiz? Kanser karsisinda bireyler ve toplumlar esit sansa sahip degiller. Afrika’da, Asya’da ve Güney Amerika’da yasayanlarla Kuzey Avrupa ve Avrupa’da yasayanlarda gözlenen kanserler farklidir. Bunun en belirgin nedeni çevre ve yasama kosullarindaki farkliliklardir. Gelismemis toplumlarda bulasici hastaliklar yaygindir. Çogunlukla virüslerin yol açtigi bu hastaliklardan bazilari kansere ön asama olustururlar. Hepatit B virüsü yerkürede 300 milyon kisi tarafindan tasinmaktadir ve bu tasiyicilarin en az 250 bini her yil karaciger kanserinden ölürler (Türkiye’de karaciger kanseri olgularinin sayisi tam olarak bilinmiyor, ama tahmini olarak 3 milyon insanimiz hepatit B virüsü tasimaktadir). Her ne kadar her hepatitli hasta kansere yakalanmasa da, Dünya’daki karaciger kanserine yakalananlarin ezici bir çogunlugu Hepatit B ve hepatit C virüsleri ile aflatoksin denen ve küf mantarlari tarafindan sentezlenen kanser yapici kimyasallar nedeniyle bu hastaliga yakalanirlar. Kadinlarda görülen rahim kanserlerinin yüzde seksen besi papilloma virüslerinin 16 ve 18 numarali tiplerine bagli olarak gelisir. Bu virüsler rahim duvarini olusturan hücrelere yerleserek onlarin sürekli çogalmasini saglayan proteinler sentezlemeye baslarlar. Bunlardan E6 ve E7 kodlariyla taninan ikisi, hücrelerin çogalmasini engelleyen RB1 ve p53 genlerinin sentezledigi proteinleri baglayip onlari çalismaz hale getirerek, böylece çogalmanin önündeki engelleri kaldirabilmektedirler. Bir baska örnek, Burkitt lenfomasi ve nazofarenks kanserine yol açan Epstein-Barr virüsüdür. Bu virüs bagisiklik sisteminin B hücrelerine yerleserek onlarin ölmesini engelleyen proteinler sentezlemeye baslar. Ayrica, hücre ölümünü engelleyen bcl-2 proteinin sentezini artirir. Son iki örnekteki virüsler dogrudan insan DNA’sini bozmamakla birlikte, çogalma/çogalmama ve ölme/yasama dengelerini ayarlayan proteinlere benzer sahte virüs proteinleri sentezleyerek hücreye yanlis sinyaller göndererek, kansere yol açarlar. Her biri virüslerle iliskili olan karaciger, rahim ve nazofarenks kanseriyle Burkitt lenfomasi, az gelismis ülkelerde görülen kanser olgularinin çok önemli bir bölümünü olusturmaktadir. ‘Kanser Burcu’nda Doganlar Paul Broca, bundan yüzelli yil kadar önce yasamis bir Fransiz cerrahtir. Karisinin ailesinde çok fazla miktarda kansere yakalananlarin oldugunu fark edip, bir aile agaci çizmistir. Kalitsal kaynakli kanserlerin ilk bilimsel belgesi olarak taninan bu aile agacini bugün inceledigimiz zaman, aile üyesi kadinlarin hemen hemen yüzde ellisinde meme kanseri gelistigini gözlemliyoruz. Bu tip ailesel meme kanserleri genç yasta (45 yasindan önce) ortaya çikan, bazen her iki memede birden görülebilen bir kanser türüdür. Büyük bir olasilikla Broca’nin karisinin ailesini etkileyen bu ailesel meme kanseri olgusu, geçtigimiz yillarda ortaya çikarilan BRCA1 (breast cancer 1) ya da BRCA2 (breast cancer 2) genindeki kalitsal bir bozulmaya bagliydi. Bugün artik her 100 kanserden 5 ya da 10 kadarinin irs” (ya da kalitsal yolla geçen) hastaliklar oldugunu biliyoruz. Ancak, ailesel kanserleri diger kalitsal hastaliklardan farkli kilan bir konuyu belirtelim. Kalitsal yolla geçen bir gen bozuklugu kisileri kansere daha yatkin hale getiriyor, hasta olma riskini artiriyor. Diger bir deyisle, bozuk geni tasiyanlarin tamami mutlaka kansere yakalanmak zorunda degil. Ama yüzde 85-90 oraninda kanser olma riskleri var. Bugün on kadar farkli genin, degisik kanserlerin kalitim yoluyla kusaktan kusaga geçmesinde rol oynadigini biliyoruz. Bunlarin içinde 4 tanesinin (BRCA1, BRCA2 MSH2, MLH1 genleri) bati toplumlarinda oldukça sik bir oranda bozuk oldugunu tahmin ediyoruz. Yine tahminlere göre, bati toplumlarinda her üç yüz kisiden ikisinde yukardaki genlerden birisi bozuktur. Türkiye’deki rakamlar bilinmemekle birlikte ayni oranin bizim toplumumuz için de geçerli oldugunu varsayabiliriz. Bu aslinda oldukça yüksek bir rakam. Örnegin, Türkiye’nin su andaki nüfusunu 60 milyon olarak kabul edersek, asagi yukari yarim milyon kiside bu genlerden birinin bozuk oldugu hesaplanabilir. Buna göre, en iyimser rakamlarla bile, Türkiye’de 300 bin kadar insan hayatlarinin her hangi bir döneminde kalitsal bir nedenden dolayi meme ya da bagirsak kanserinde yakalanacaklar demektir. Bu kanserlerin çogu evlenme çagindan sonra ortaya çikacagi için, bu kisiler yapacaklari her iki çocuktan birine bozuk genlerini aktaracaklardir. Bu kisilerin hastalik ortaya çikmadan belirlenmesi, kanserin erken tanisi açisindan büyük bir önem arz ediyor. Bunun için kan üzerinde DNA testi yapilmasi gerekiyor. Bugün artik bu tip testler ülkemizde de yapilabilmektedir. Örnegin, Bilkent Üniversitesi’nin Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü’nde Türkiye Teknoloji Gelistirme Vakfi’nin katkilariyla gerçeklestirilen bir proje sayesinde kalitsal meme ve bagirsak kanserine yol açan genetik mutasyonlari belirleyen DNA testleri gelistirilmektedir. Kanserle Savasimda Yeni Ufuklar Yakin dostlarim bana yillarca hep ayni soruyu sorarlar: Kansere çare bulundu mu? Bu soruyu ‘evet’ diye yanitlamak zor. Çünkü yukarida da belirtildigi gibi, kanser birçok nedenden kaynaklanabilir ve kansere yol açan genetik bozukluklar birçok gen üzerinde olusabilir. Kisacasi kanser bir hastalik degil, bir hastaliklar grubudur. Dolayisiyla kansere çare degil çareler bulmak gerekmektedir. Yirminci yüzyilin son çeyreginde kanseri anlamak konusunda varilan yer ve bilgi birikiminin son on yilda kazandigi ivme göz önünde bulundurulursa, yirmi birinci yüzyilin ilk çeyreginde kanserden korunma ve kanserden kurtulma konularinda büyük asamalarin olacagini beklemek hiç de hayalci bir bekleyis degildir. Bu asama öncelikle genç yasta (60 yasin altinda) ortaya çikan kanserlerin önlenmesi ve yasa bagli olmaksizin kanserin tedavisi konularinda olacak. Bilimin yeni bulgularinin kanserle savasta kullanimi kanseri engellemek, erken tani koymak ve daha etkin tedavi yapabilmek açilarindan ele alinabilir. Rüyadan Gerçege Dogru Insanligin tarihi, bulasici hastaliklarin yol açtigi salgin ve toplu ölümlerle içiçe geçmistir; ta yirminci yüzyilin basina kadar. Yüzbin yillik bir zaman diliminin 100 yillik bir evresinde (yani içinde yasadigimiz yüzyilda), bulasici hastaliklardan hijyen ve asi yoluyla korunma, ayni hastaliklarin antibiyotikler yoluyla tedavisi sayesinde, insanoglu için salgin hastaliklar devri tamamiyla asilmis sayilabilir. Ayni ya da benzer yöntemler kullanarak kanserden korunma da insanoglunun basarmaya en yakin oldugu konulardan biridir. Sadece sigaranin dünyadaki her bes kanser olgusundan ikisine yol açtigi göz önüne alinirsa, sigara içmemek gibi basit bir yöntemle kanserle savasta önemli bir adim atilmis olur. Dünya’daki kanserlerden en az yüzde on besine yol açtigi bilinen virüslerle asilama ve hijyen yoluyla yapilacak bir savas da, kanserde korunma konusunda basit ve önemli bir adim olacaktir. Yukarida da belirttigim gibi her yil yarim milyona yakin karaciger kanserine yol açan Hepatit B virüsünü tasiyan 300 milyon insanin virüsten arindirilmasi ne yazik ki henüz olasi görünmüyor. Ancak, bu insan grubunun tasidiklari virüsü yeni bireylere bulastirmasini engellemek artik mümkün. Hepatit B virüsüne karsi gelistirilen asilarin koruyucu etkisi oldugu artik kanitlanmistir ve bu virüsün yaygin oldugu ülkelerde toplu asi kampanyalari baslamistir. Bu asilamalarin ilk etkisi Hepatit B tasiyici ‘havuzunu’ küçültmek olacaktir. Ayni asinin dolayli olarak karaciger kanseri sayilarini azaltmasi için 15-20 yil beklemek gerekebilir. Ancak, uzun vadede bu tip asilama yöntemleri ile önemli bir kanser türü çok az bir düzeye indirilecektir. Hepatit C, papilloma, Epstein-Barr ve HIV virüslerine karsi henüz etkin asilar yoktur, ama yakin bir zamanda bu virüslere karsi etkin yöntemlerin bulunacagi hemen hemen kesin görünmektedir. Bilim adamlarinin kanser konusundaki en önemli arastirma alanlarindan birisi, dogrudan kanserli hücreleri hedefleyen asilarin gelistirilmesidir. Uzun yillar bu konuda çalisanlara kusku ile bakilmisti. Ama, su anda yerkürede yüzlerce laboratuvar ve ilaç firmasi bu konuda ciddi ve çok masrafli çalismalar yapmaktadir. Rekombinant DNA ve biyoteknoloji konularindaki son yillarda erisilen bilgi ve teknoloji birikimiyle, kanser asilarinin çok kisa bir zamanda hayata geçirilmesi söz konusudur. Kanserin Erken Tanisi Kanserden kurtulmanin en önemli kosullarindan biri erken tanidir. Çünkü kanser tedavisi konusunda en önemli sorunlardan birisi siçrama yapmis kanserlerin tedavisidir. Kanserin siçrama yapmadan tanisinin yapilmasi sayesinde geleneksel cerrahi yöntemleri ile birçok kanserin tedavisi mümkün olacaktir. Kanserli hücrelerin ürettikleri anormal proteinlerin kanda ya da doku düzeyinde aranmasina dayanan erken tani yöntemleriyle ve biyomedikal görüntüleme teknolojisindeki gelismeler sayesinde kanserin erken tanisi gittikçe daha kolay hale gelecektir. Bu arada, ailesel kanserlerin önceden tanisi, yani kansere yatkin olanlarin belirlenmesi de kanserden korunma konusunda önemli yararlar saglayacaktir. Su anda kalitsal kanserlere yol açan birçok genetik bozukluk bilinmektedir. Bu bozukluklari kesin ve hizli bir biçimde belirleyebilecek ucuz yöntem ve teknolojilerin gelistirilmesi için birkaç yillik süreye gerek vardir. Böylece, kansere yatkin kisilerin belirlenmesi saglanacak ve bu kisilerin siki bir tibbi kontrol altina alinmasi sayesinde de, kalitsal kanserlerin erken tanisi ve etkin tedavisi mümkün olacaktir. Kanseri Kendi Silahiyla Vurmak Diyelim ki bütün önlemlere ragmen kanser bir hastalik olarak kendini gösterdi. Bu asamada kanser tedavisi için yeni umutlar, yeni ufuklar var mi?.. Yanit ‘Evet’. Kanserin moleküler düzeyde ne oldugunun anlasilmasi, kanserli hücrelerin nasil hayatta kalabildiklerinin de anlasilmasini saglamistir. Kanserli bir hücreyi normal hücreden ayiran en önemli özellik, asiri çogalma özelligidir. Hücredeki enerjiyi çogalma kanallarina dogru akitabilen ve bunun için normal hücre programlarini degistiren kanserli hücreyi durdurmanin tek çaresi, çogalma kanallarinin tikanmasi ve degistirilen programlarin düzeltilmesidir. Bu amaçla kanserli hücreleri kendi silahlari ile vurmak, onlar için gerekli programlari disardan müdahale ile degistirmek mümkün görünmektedir. Örnegin, hücre çogalmasini engelleyen protein, peptid, DNA, RNA gibi maddeleri kanserli hücre içine aktarmak, hiç degilse deney tüplerinde yürüyen bir yöntemdir. Sira, bu islemlerin insan vücudunda gerçeklestirilmesine gelmistir. Bunun için bilimin elinde çok sayida silah vardir. Sayilari yüzü bulan ve hücre çogalmasini artiran onkogenlerin kodladigi proteinlere karsi sistemler gelistirilmektedir. Örnegin, bu çesit proteinlere benzeyen yalanci protein ya da peptidlerle kanserli hücreyi beslemek, böylece onkogen ürünlerini çalisamaz hale getirmek mümkündür. Bunun için, DNA, RNA, protein, peptid vb. maddeler kullanilabilir. Diger bir yöntem, sayilari yirmiyi bulan tümör baskilayici genlerin kanserli hücrelerde sabote edilmis olan islevlerini tekrar çalisir hale getirmektir. Böylece, kanserli hücrelerin programlari normal hücre programlari haline dönüstürülebilir. Bu amaçla da DNA, RNA, protein, peptid vb. maddeler kullanilabilir. Kanserli hücrelere ulasmak bu yöntemlerin insanda uygulanmasini engelleyen önemli bir sorun… Bu engeli asmak için, ‘bombali paket’ sisteminin kullanilmasi söz konusudur. Amaç, kanserli hücreyi bulup-taniyacak bir biyolojik tasiyici (mini roket) içine kanserli hücrelerde toksik etkisi olan maddelerin kan damarlariyla yerine gönderilmesidir… Yaratici insan beyninin son on-onbes yil içinde gelistirdigi ve yukarida sözünü ettigimiz bu yeni tedavi yöntemleri henüz hasta tedavisinde kullanilmamaktadir. Ancak, ABD, Fransa, Japonya gibi ülkelerde sinirli sayida hastada denemeler birkaç yil önce baslamistir. Bu denemelerden hangilerinin hangi ölçüde basarili olacagini su asamada bilemeyiz. Ancak, moleküler biyoloji ve genetik bilimlerinde gittikçe artan hizdaki verimliligin önümüzdeki on yilda neler getirebilecegini de tahmin edemeyiz. Ikibin yilinda tamamlanmasi beklenen insan genomu projesinin sözü edilen verimliligi daha da artiracagi kesin. Insani olusturan 100 000 gen arasindan belki de birkaç bini kanser tedavisinde kullanilabilecek yeni bilgileri tasimaktadir. Bugün yüz kadar genden yola çikarak varilan nokta göz önüne alindigi zaman, kanserle savasimda gelecege umutla bakmamizi ne engelleyebilir? Mehmet Öztürk Prof.Dr., Bilkent Üniversitesi Moleküler Biyoloji Bölümü

Yorum Yaz

Yorum Yazabilmek İçin Lütfen Giriş Yapın.