kimyasal Maddelerin Organizma Dışındaki Ortamda Mikroorganizmalar Üzerine

12 Temmuz 2007

Kimyasal maddelerin organizma dışındaki ortamda mikroorganizmalar üzerine olan öldürücü veya üremelerini durdurucu etkilerine bakılarak hastalıkların sağaltımında bu maddelerden yararlanma fikri oldukça eskidir.kemoterapik madde, çok küçük miktarlarda mikroorganizmalar üzerinde zarar verici etkileri fazla, buna karşılık organizma üzerindeki etkileri çok az olan ya da hiç bulunmayan, enfeksiyonik hastalıkların sağaltımı amacı ile kullanılan kimyasal maddelerdir.seçici toksik etki dediğimiz bu özellik, kemoterapiklerle antiseptik maddelerin arasındaki başlıca ayrımdır.

Mikroorganizmalar soliter canlı hücrelerdir.organizmanın da yapısını canlı hücreler oluşturur.Bu hücrelerin de mikroplar gibi seçici geçirgenzarları, benzer yapıda stoplazmaları ve metobolizmalarını sağlayan mikroplarınkine benzer enzimler vardır.Bu durumda bir kemoteropötik maddenin mikroplarla organizma arasında seçici toksik olması olayının zorluğu ortaya çıkar.

Kemoterapide Paul Elrich tarafından ortaya atılan ilk adımlardan sonra esaslı ilerlemeler 1935′de Domagk’ın ilk sülfonamidleri sağaltıma sokmasından sonra görülür.

Bir boya maddesi olan prontosil’in vitro bakterilere etkili olmasına karşın in vivo onlara etki etmesi bu maddenin esas etkileyici kısmının araştırılmasına yol açmış ve sonunda prontosilin hem in vivo ve hem de in vitro aktif olan kısmının para-aminobenzen-sülfonamid’in bulunmasına olanak sağlamıştır.

1929 yılında Fleming tarafından bulunmuş ve toksik etkleri nedeniyle kemoterapiye sokulmamış ancak labaratuvar çalışmalarında kullanılagelmiş olon penisilin’in 1940 yılında Chein ve Florey’in çalışmaları ilekeoterapi alanına sokulabilmesi, kimyasal maddelerlesağaltımda yeni ufukların açılmasına neden olmuş ve antibiyotiklerin ortaya çıkmasını sağlamıştır.

Antibiyotikler, bazı bakteri veya mantar türü mikroorganizmalar tarafından üreme ortamlarında oluşturulan ve başka mikroplar için mikrobiyostatik ya da mikrobisid etki gösteren ve sağaltımında kullanılan maddelerdir.

Antibiyotiklerin bir çoğu bugün sentetik ya da semi sentetik yöntemlerle elde edilmektedirler.bugünklinikte antibiyotik deyimi sağaltımda kullanılan kemoteropötik ve antibiyotik niteliğindeki maddeler için genel bir ad olarak kullanılmaktadır.Antimikrobik deyimi de her ikisini de kapsar anlamda kullanılmaktadır.

KEMOTERAPÖTİKLERİN MİKROPLARA ETKİ MEKANİZMASI

Kemoteropötik maddelerin mikroplar üzerine iki türlü etkisi vardır.Bİrincisi üremelerini durdurucu (mikrobiyostatik),ikincisi de öldürücü (jermisid=mikrobisit) etkilerdir.Genel olarak her kemoteropötik madde, konsantrasyonuna bağlı olmak üzere başlangıçtamikrobiyostatik ve daha sonra yüksek yoğunluklarda mikrobisit etki ederler.Önemli olan organizmaya zarar vermeyen terapötik dozlarındaki etkilerdir.Buna göre kemoterapötikler, sağaltım dozlarının etkinliğine göremikrobiyostatik ve mikrobisit diye iki grupta toplanırlar.

Bugün bilinen başlıca etki mekanizmalarından en önemlileri aşağıda bildirilmektedir.

1.DNA oluşumasını ve DNA’da transktipsiyonu engelleyen etki:

a. Folik asit sentezini engelleyip purin ve timidin oluşmasını dolayısıyla DNA sentezini bloke ederek etki:

Sülfonamidler bu tür etkiye tipik örneklerdir.Birçok mikroorganizmada nükleik asitlerin sentezinde rol pynayan bazı enzimlerin faaliyeti folik asite bağlıdır.Folik asit formulüne bir göz atılacak olursa bunun puroamino benzik asit ile birbirine bağlanmış bir pterin ve bir glutamik asit molekülünden ibaret olduğu görülür.Hakiki sülfonamidlerin (sulfanilamid, sulfapiridin, sulfathizol, sulfadiazin) formülü ise folik asit yapısındaki esansiyel metabolit madde olan benzoik asite benzemektedir.Benzoik asit mikroorganizmalar için bir esansiyel metabolittir.

Esansiyel metabolit diye hücrenin işlevlerinin yürütülebilmesi için kesin olarak gerekli, asla enerji kaynağı olarak kullanılmayan ve hücre için hayatsal önemi bulunan maddelere denir. Aradaki kimyasal rekabet nedeni ile benzoik asitin yerine geçen sülfonamidler, folik asitin yapısını ve dolayısıyla işlevini bozarlar.Folik asit sentezi engellenince pürin ve thymidin oluşması bloke olur. Dolayısıyla hücrenin birbirine bağlı olan bütün işlevleri de durur (Mikrobiyostazis). Olay dolaylı olarak DNA sentezini etkiler.

Hayvansal hücrelerin enzimatik etkilerinde de folik asitin rolü vardır. Ancak bu organizmalar folik asiti büyelerindesentez etmezler. Dışarıdan hazır olarak alırlar. Bu suretle benzoik asit hayvansal hücreler için bir esansiyel metabolik madde değildir. Onlar için esansiyel metabolit olan madde folik asittir. Sülfonamidlerin selektif toksisitesi bu esasa dayanır.

Para amino salistik asit (PAS) Mycobacterium tuberulosis’in üremesini durdurduğu halde başka bakterilere karşı etkisizdir. Aslında bu maddenin de bir benzoik asit antagonisti olarak etki olmasına karşın yalnız tüberküloz basiline etki edebilmesi, PAS’ın bu bakteride benzoik asit ile enzimin farklı yanına etkili olabilmesi ile açıklanabilir.

Trimetrophim bakteri ve protozoerlerin dihidrofolik asit redüktaz enzimlerini, memelilerin aynı nitelikteki enzimlerine göre 50.000 kat daha yüksek oranda inhibe eder ve bu suretle bakteri ve protozoerlerin üremelerini önler. Dihidrofolik asit redüktaz enzimi dihidrofolik asiti tetrahidrofolik asite redükte eder. Bu kimyasal basamak pürinlerin sentezinde önem taşır. Bu nedenle enzimin inhibisyonu dolaylı olarak DNA inhibisyonuna yol açar. Sulfamidler trimetoprim ile birlikte kullanıldığında , folik asit sentezinde gösterdikleri kademeli blokaj etkisi nedeni ile kemoterapötik etki birkaç misli daha fazla olur. 5 kısım sülfamethoxazole ve 1 kısım trimethoprime karışımı preparatlar birçok bakterilerin yaptığı idrar yolları, sindirim sistemi enfeksiyonları ile bazı parazitozlarda (malarya v.b.) başarı ile kullanılır.

b. DNA’ya bağlı RNA polimerazı inhibe ederek etki:

Rifampin bu tür etkiye örnektir.DNA’ya bağlı RNA polimeraza güçlü bir şekilde bağlanarak RNA sentezini inhibe eder. Özellikle kazaifiye bağlı bölgelerde yerleşmiş, metabolizma aktivitesi yavaşlamış Mycobacterium tuberculosis üzerindeki etkisi belirgindir. Değişik ya da benzer bir etkiyi virüsler gösterir. Bakteriler üzerindeki etkisi bakterisiddir. Actinomycinin etkisi de benzer nitelikte olmakla beraber memeli hayvan hücreleri için çok toksiktir.

c. Thiymidilate synthetase’ı bloke ederek transkripsiyonu önleme etkisi:

5-Fluctocine bu tür etki eden sentetik bir kemoterapötiktir. Mantar hücreleri iinde metabolize edilerek 5- fluorouracyl’e dönüştürülür. Etki bu yoldan olur. Memeli hücrelerinde metabolize edilimez.

d. DNA sentezini ve bu suretle DNA virüslerinin replikasyonunu önleyerek etki eden halogenleşmiş primidinler, örneğin 5-iodo-2′deoxyuridine (=idoxuridine=İDU) memeli hayvan hücreleri için toksik oldularından lokal uygulamalarda kullanılır. Antivial kemoterapötiklerden cytarabine ve adenine arabinosid’in etkiside DNA üzerinedir.

e. DNA ile sıkı bileşikler yaparak etkili olan mitomycinler çok toksiktir.

f. Quinolone’lar DNA gyrase enzimine bağlanıp onu bloke ederler. Bu durumda süper sarmal oluşuması durur, bakteri karışık bir mekanizma sonucunda ölür.

2. Hücre Çeperi (Duvarı) Sentezini Önleme Etkisi:

Doğal; biyosentetik ve semisentetik penisilinler ve sefalospo-rin’lerin etkisi bu yol ile olur. Bu etki bakteri hücresi çeperindeki temel madde peptidoglikanın oluşumunda rol oynayan transpeptidaz ve karboksipeptidaz enzimlerinin işlevlerinin bloke edilmesine dayanır. Etkinin anti metabolit etki biçiminde olup olmadığı kesinlik kazanmamıştır. Bu suretle murein’in sentezi bozulur. Penisilinin birleştiği transpeptidazlara ve diğer bazı enzimlere penisilin bağlayan proteinler (PBP) adı verilir. Bunlar birkaç çeşit olup PBP-1a, PBP-1b, PBP-2, PBP-3 diye adlandırılır. Hücre çeperi sentezi yalnız genç ve üremekte olan bakterilerde olageldiğinden penisilin ve sefalosporinlerin etkisi de yalnız aktif üreme dönemi boyunca olur. Bu etki sonunda hücre çeperinin oluşumu durur, hatta litik bir enzimatik etkinin ortaya çıkması ile çeper erir. Bakteriler de eriyerek harap olurlar (bakterisid etki). Yüksek ozmotik ortamdaki bakteriler, penisilinler ile karşılaştıkları takdirde hücre çeperlerini kaybetmeerine rağmen yaşamaya devam ederler. Kemoterapötiklerle ilişki kuran bakterilerin protoplast, sferoplast ve ‘’L'’ formlarının oluşum mekanizmasının bu yol ile olduğu bilinmektedir. Memelilerin hücrelerinde bakterilerinkine benzer bir hücre çeperi bulunmadığından bunlara türdeki bir etki düşünülemez.Bu yüzdendir ki organizamada milyonlarca ünite penisilin’e tahammül edilebilmektedir.

Bakteriler penisilinlerden korunmak için penisilin’i parçalayan enzimler (beta laktamaz) yaparlar. Ancak metisilin ve kloksasilin gibi penisilinler bu enzimlerden zarar görmedikleri gibi onları bağlarlar. Özellikle gram olumsuz bakterilere karşı ampisilin gibi etkili ancak enzimlere duyarlı antibiyotiklerin, yukarıda adı geçen metisilin gibi etki alanı sınırlı fakat enzim bağlayıcı etkisi olan penisilin’lerle birlikte kullanılması halinde sinerjik etki görülür.

Basitrasin, vankomisin, teikoplanin, ristosetin ve novabiosin gib antibiyotikler de bakteri hücre çeperinin oluşumunu erken dönemde etkilemekte ve bu arada oluşan hücre zarından da geçerek etki mekanizmaları başka yönlerde daha geniş çapta olmaktadır.

3. HÜCRE ZARINA ETKİ:

Kematerapötikler, stoplazmik zar üzerine ya zarı eritici veya seçici geçirgenliğini bozucu etki yaparlar. Stoplazmik zar, hücre çeperi bozulmaksızın eriyerek kaybolur ve bakteri ölü(bakterisit etki). Stoplazmik zara etki için bakterilerin aktif üreme döneminde bulunmasına gerek yoktur. Polimyxsin’ler (A,B,C,D,E) bakteriler üzerine ve polyen’ler bazı mantarlar üzerine bu şekilde etki ederler. Hayvan hücresi stoplazmik zar fonksiyonu ile bakteri stoplazmik zarı işlevler benzer nitelikte olduğundan kemoterapötiklerin selektif totsik etkisi güçtür. Bu nedenle adı geçen kemoterapötikler hücre için de oldukça toksik maddelerdir. Bununla beraber gerek hayvansal hücrelerin stoplazmik zarlarının ayrı yapıda olması gerekse bakteri ve mantar stoplazmik zar yapıları arasında görülen ufak tefek ayrımlar ilaçların seçici toksik etki yapmalarına neden olmaktadır. Polymyxin ve polyen’lerin etkisi yüzeye etkin deterjanlar gibi olup polyenler mantarlarda bulunup bakterilerde bulunmayan steroller üzerine etkilidir. Bir polyen olan amphotericin B, colistin ve nystatinin de benzer etkileri vardır.

Mantarlara etkili imidazol’ler membran lipidrinin biyosentezini inhibe ederek zar bütünlüğünü bozar.

4. PROTEİN SENTEZİNE ETKİ:

Kloramfenikol, tetrasiklinler, eritromisin ve benzerleri, linkomisin ve aminoglikozitler bakterilerde protein sentezini inhibe edebilirler.Her ne kadar bu maddelerin protein sentezi üzerine olan etkilerinin şekli kesinlikle ortaya konulmamış ise de çoğunluğunun etki mekanizmasının ribozomlarla yakın ilişkide olduğu bilinmektedir. Bakterilerin 70S, memli hücrelerinin 80S ribozomlarına sahip olmaları, bunların alt birimlerinin değişik bulunması (Bakterilerde 30S +50S, memelilerde 40S+ 60S), kimyasal yapılarının ve işlevlerinin ayrı göstermeleri, kemoterapötiklerin etki mekanizmalarının selektif toksik sonuç vermesini açıklamaktadır.

Protein sentezini engelleyen antibiyotiklerin etki mekanizmaları ile ilgili olarak bilinen başlıca noktalar şunlardır:

a. Ribozomların 30S alt birimlerinideki bir proteine bağlanarak protein sentezini engelleyenlerden aminocyclitol’lerde aminoglycoside’ler (gentamisin, tabromycin, amicacin, streptomycin, kanamycin, netimycin, neomycin) bir yandan pebdit oluşumunun başlatıcı kompleksinin (mRNA + formyl methionine + tRNA ) oluşmasını bloke etmek, mRNA’nın yanlış okunmasına yol açarak yanlış ve fonksiyonu olmayan protein oluşturmak bir yandan da poliribozomları parçalamak suretiyle bakterisid etki gösterirler.

Aminoglikozidlere karşı direnç kromozoma bağlı olarak 30S birimindebağlantı proteinlerinin oluşmaması plazmite bağlı olarak da antibiyotiği parçalayan enzimlerin oluşturulması ve stoplazmik zarın kemoterapötiğe karşı geçirgenliğinin kalkması yoluyla oluşur.

Aminoglikozidlere aminoglycoside yapısında olmayan spectinomycin de ribozomların 30S parçasına bağlanır. Ancak mRNA’nın okunmasını engellemeden protein sentezini engeller.Etkisi geri dönücü olduğundan bakteriyostatiktir.

Tetracyclin’ler de ribozomların 30S alt birimlerine reversibi (geri dönücü) olarak bağlanıp tRNA’nın mRNA’ya bağlanmasını engeller. Etkileri bakteriyostatiktir. Tetrasiklinlere karşı direç genellikle plazmite bağlı olarak stoplazmik zarın antibiyotiğe karşı geçirgenliğinin yok olması ile oluşur.

Chloramphenicol ribozomların 50S birimine bağlanır. Peptidyl transferazı inhibe ederek oluşturulmak istenen peptid zincirine yeni aminoasitlerin bağlanmasını engeller. Etki bakteriyostatik olup antibiyotik etkisi kalktığında normale döner. Chloramphenicol’e direnç plazmid kontrolu altında olup Chloramphenicol transferaz oluşturularak antibiyotiğin tahrip edilmesine bağlanır.

Makrolidler ( crythromycine, oleandomycin) de ribozomların 50S birimindeki 23S rRNA proteinine bağlanmakla etkili olurlar. Peptid zincirinin başlatılması engellenir. Bakteri direnci kromozomal ya da plazmite bağlanma yanının eksik olması temeline dayanır.

Lincomycin’ler (lincomycin, clindamycin) de ribozomların 50S birimlerine bağlanırlar.Etkileri makrolidlerinkine benzer. Dirençleri de kromozomal mutasyona bağlı olarak benzer niteliktedir

ANTİVİRAL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI

Yapılarının özelliği ve metabolizmalarının bulunmaması nedeniyle virüsler üzerine etkili kemoterapötiklerin sayısı sınırlıdır. Bunlardan başlıcaları ve etki mekanizmaları aşağıda verilmektedir.

Idoxuridine ( 5- İodo- 2 deoxyuridine) NA virüslerinde , DNA’nın timidini yerine geçmek suretriyle bu virüslerin replikasyonunu baskılar. İnsanlar için de benzer etkisi dolayısıyla çok toksik olduğundan genel kullanımı yoktur. Yalnızca herpes virus enfeksiyonlarında yerel olarak krem ve pomatlar şeklinde kullanılır.

Cytarabine ( Cytosine arabinoside )’de DNA’nın replikasyonunu engelleyerek antiviral atki gösterir.

Amantadine: Bazı virüslerin duyarlı konak hücre içerisine girmesini ve yine bir kısım virüslerin (influenza-A) kapsitlerinin ayrılmasını baskılayarak etkili olur. Toksik ve sınırlı etkisi nedeniyle az kullanılır. Bir türevi olan rimantadine daha az toksiktir.

Vidarabine (Adenine arabinoside, Ara-A) : pürin ve pirimidin analogu olarak viral DNA polimerazını, memelilerin ayni enzimini etkilemesine göre çok daha yüksek oranlarda inhibe ederek etkili olur. Az toksiktir.

Acyclovir (Acycloguanosine): Herpes virüsleri ile enfekte hücrelerde, bu virus ile enfekte olmayanlara göre daha hızlı fosforile olarak acycloguanosine - triphosphate oluşturur. Bumadde ise herpes virüslerinin DNA polimerazını, hücrenin DNA polimerazına göre 10-30 kat daha çok inhibe ederek etkili olur.

Methisazone (N- methylisatin- b - thiosemicarbazone) : pox virüslerinin replikasyonunu , büyük bir olasılıkla bir yapı proteinini inhibe ederek , bloke eder.

ANTİFUNGAL KEMOTERAPÖTİKLERİN ETKİ MEKANİZMASI

Ökaryotik hücre yapısında olmaları nedeniye selektif toksik etki göstermek güç olduğundan antifungal etkili sınırlı sayıda kemoterapötik bulunmaktadır. Antifungal kemoterapötiklerin etkileri fungusit ya da fungistatik olabildiği gibi bir iki tür mantara etkili dar spektrumlu ya da çok sayıda mantara etkili geniş spektrumlu olabilirler.

Polyen’lerin etkisi hücre zarının K+, Na+ ve H+ iyonlarının geçirgenliği üzerindedir. Buetkinin zardaki ergesterol ile birleşik oluşturarak oluştuğu kanısı vardır. Memeli hücre membranlaındaki temel sterollerin kolesterol, mantarlardakine ise ergesterol yapısında olmaları seçici toksik etkinin temelidir.

İmidazolelerinetkisinin mantarlardakiergosterollerin oluşumunu önleyerek olduğu kabul edilir, bunun sonucunda hücre zarında destürksiyon, hücre içi katyonlarda protein, aminoasit ve nükleotidlerinde eksilme, glikoliz metabolizmasında bozulmalar olur.

İmidazollerden micanazole ve ketoconazole lipofilik olmaları, kolay metabolize edilmeleri ve toksik olmaları nedeniyle sistemik manar enfeksiyonlarında kullanım alanı sınırlıdır.Buna karşın yine bir imidazol türevi olan fluconazole daha az toksik ve daha geniş spektrumlu olup ağız yolu ile de etkili olabilen bir antifungal olarak yerini almıştır.

5-Flucytosine in hücre bölünmesini engelleyici etkisinin yanı sıra, miktarına bağlı olarak mayalar üzerinede fungisidal etkisi vardır. Mantar RNAlarının yapısının bozulmasına yol açarak protein ve karbonhidrat sentezi engellenir.

Griseofulvinin etki mekanizması kesin olarak anlaşılmış değildir.Hifin hücre duvarı oluşumunu engeller. Ayrıca RNAya bağlanarak nükleik asit sentezini etkilemek suretiyle etkili olduğu görüşü vardır.

Kategori: Tıp

Ödevsel