do� a | Ödevsel

‘do� a’ Arama Sonuçları

Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu (üsye)

ÜST SOLUNUM YOLU ENFEKSİYONU (ÜSYE)

Dr. Coşkun Çeltik

Üst solunum yolu, ağız ve burundan başlayarak farinks, larinks ve trakeadan oluşmaktadır. Bu hava yolunu ilgilendiren herhangi bir patolojik durum aynı zamanda bu yollarla ilişkili olan paranazal sinüsler, orta kulak, tonsil ve adenoid doku ve epiglot gibi dokuları da ilgilendirir. Çocuklarda en sık görülen enfeksiyon hastalığı üst solunum yolu enfeksiyonlarıdır. Bu nedenle iyi irdelenmesi gerekmektedir.

ÜSYEde tutulan bölgeye göre; ateş, burun akıntısı, nazal konjesyon, öksürük, hapşırık, inspiratuar stridor, supraklaviküler ve suprasternal retraksiyonlar gibi semptomlar görülebilir.

ÜSYEde çoğu kez etken, virüslerdir ve bu hastalıkların çoğu antibiotiksiz, semptomatik tedaviyle düzelir. Beslenme bozuklukları (PEM), immun yetmezlik (özellikle hücresel), preterm veya SGA doğum, kış mevsimi, kötü sosyoekonomik durum, kreş, okul vb kalabalık ortamlarda yaşama, biberon, emzik kullanma, erkek cinsiyet, GER bulunması, konjenital anomaliler ve hava kirliliği (sigara, sis, eksoz dumanı, elektrik ocağı, katalitik sobalardaki NO2 (Endothelial contracting derivated factor), allerjik hastalıklar gibi sebepler predispozan faktörleri oluştururlar. Normal bir çocukta yılda 3-6 kez ÜSYE gözlenmesi doğaldır.

AKUT RİNİT (A. RİNOFARANJİT = A. NAZOFARANJİT)

= Soğuk algınlığı/Nezle-Grip)

En sık etken Rinovirüstür. (diğer virüsler; koronavirüsler, RSV, adenovirüsler, parainfluenza, influenza (grip)). Ateş, baş ağrısı, burun akıntısı (önce sulu (mükoz) daha sonra mükopürülan), hapşırık, iştahsızlık, halsizlik, hafif kusma ve ishal gözlenebilir. Semptomlar hafiftir. 4-5 gün içinde semptomlar daha da hafifler ve kendiliğinden geçer. Tedavi semptomatiktir. Eğer ateş yüksek seyirliyse veya düştükten sonra tekrar yükseliyorsa, semptomlar şiddetleniyorsa bakteriyal bir enfeksiyon veya eşlik eden bir komplikasyon düşünülmelidir;

*Bakteriyal etkenler: Çoğunlukla A grubu streptokoklar, nadiren Corynebacterium diphtheriae, Mycoplazma pneumoniae, Neisseria meningitidis, N. Gonorrhoeae etken olabilir. Sekonder bakteriyal enfeksiyondaki etkenler en sık olarak Haemophilus influenzae, pnömokok, stafilokoklardır.

Özellikle 3 yaş altında streptokokların yaptığı ÜSYE sıktır. Bu duruma streptokokozis denir. Yüksek ateş, müko-pürülan burun akıntısı (koyu yeşil), perioral bölgelerde küçük apseciklerle karakterizedir.

*ÜSYEde diğer komplikasyonlar: Otitis media, Sinüzit, Pnömoni, Bakteriyemi ve Menenjittir.

Ayırıcı tanıda poliomyelit, hepatit ve bir çok viral döküntülü hastalığın prodromal dönemi ÜSYE belirtileri ile başladığı için bu hastalıklar mutlaka ekarte edilmelidir. Kanlı, mükopürülan nazal sekresyonlarda burun difterisi, yabancı cisim veya lokal tahriş akla gelmelidir. Yabancı cisimde olay genellikle tek taraflıdır. Ayrıca bu durum yenidoğan döneminde olursa konjenital sifiliz, koanal atrezi de düşünülmelidir. Bilateral koanal atrezide nazal konjesyon yanısıra ağlayınca düzelen siyanoz tipiktir. (ağlayınca siyanozun arttığı durum konj. kalp hastalıkları!!!)

ADENOİD VEGETASYON VE ADENODİT

Adenoid doku Waldayer halkasının [tonsilla pharyngea, tonsilla tubaria (Gerlach bademciği), tonsilla palatina (Luseckanın bademciği = adenoid) ve tonsilla lingualis] bir parçasıdır. 3-4 yaşlarında maksimum büyüklüğüne ulaşır ve puberteye kadar giderek küçülür ve atrofiye uğrar. Tekraralayan ÜSYEler sırasında bu dokular büyür. Eğer obstrüksiyon oluşturacak boyutta büyürse adenoid vegetasyondan bahsedilir. Bu çocuklar burundan nefes almakta güçlük çektikleri için ağızları sürekli açıktır, uyurken horlarlar ve rinolali (nazal konuşma) şeklinde konuşurlar. Büyük adenoidler ağız içinden parmağımızla kolayca palpe edilebilir. Tedavide dekonjestanlar, burun damlaları ve lokal antienflamatuarlar kullanılabilir.

Rinolali yapan sebepler;

Adenoid vejetasyon, difteri vbe bağlı yumuşak damak paralizileri, nazofarinks tümörü (adölesanlarda ve genç erişkinlerde daha sık olup, tekrarlayan abondan burun kanaması ve rinolali ile kendini belli eder), travma veya konjenital deformitelerle nazal hava yolunun obstrüksiyonu.

KRONİK RİNİT:

Burun akıntısının sürekli devam etmesidir. Zaman zaman akut hecmeler görülebilir. Kronik rinitli bir çocukta allerji, nazal polip, kronik sinüzit, kronik adenoidit, nazal difteri, yabancı cisim, septum deviasyonu, konjenital malformasyonlar, immun yetmezlikler, doğumsal sifiliz ve kronik nazal dekonjestanların kullanımı araştırılmalı, risk faktörleri belirlenmelidir.

Nazal polip ödemli mukozadan kaynaklanır. Nazal polip saptanan her çocukta allerji, kistik fibrozis ve nazofarinks tümörleri mutlaka araştırılmalıdır.

Kistik fibrozisli çocukların %25 kadarında Nazal polip saptanır. Bu hastalarda gelişme geriliği, malabsorbsiyon ve akciğer semptomları dikkat çekicidir.

NAZOFARİNGEAL VEYA RETROFARİNGEAL APSE

(Littrenin lenfatik drenajının apsesi)

Daha çok çocukluk çağında gözlenir. Tipik olarak ateş, ağzını açamama, yutkunamama, salivasyon (ağızdan salya akması), ağızda kötü koku ve tortikolis ile karakterizedir. Özellikle 3-4 yaşından küçük çocuklarda KBB enfeksiyonlarında lenfatik drenajın retrofaringeal bölgeye olması nedeniyle bu bölgede apse gelişmesi kolaydır. Apse derin boyun fasialarının arasında kafa kaidesinden T1-T2 seviyesine kadar uzanır ve hemen arkadaki danger space diye adlandırılan prevertebral boşluk ile komşuluktadır. Apse rüptüre olup, bu boşluğa ilerlerse mediasten, hatta koksikse kadar giden enfeksiyon gelişebilir. Ancak bu nadir bir durumdur. Ayrıca apsenin büyümesiyle hava yolu obstrüksiyonu gelişebilir. Etken çoğunlukla anaeroplardır. A grubu beta-hemolitik streptokok, staf. aureus, H. İnfluenza da saptanabilir. Tanı farinks arka duvarının palpasyonuyla veya lateral boyun grafisiyle konulabilir. Ancak palpasyon rüptür riski nedeniyle tehlikeli olabilir. Tedavide Trendelenburg pozisyonunda apse drenajı ve antibiyoterapidir.

AKUT TONSİLLİT (ANJİN, FARANJİT)

Etkenler %40 viral, %15-30 bakteriyeldir. %30 vakada etken izole edilemez.

Virüsler: Rinovirüsler, Koronavirüs, Adenovirüs, Herpes simpleks virüs, influenza (tip A ve B), parainfluenza, Koksakivirüs, Ebstein barr virüsü, CMV, Human herpes virüs tip-6 (HHV-tip 6) vs.

Bakteriyel: Streptococcus pyogenes (A grubu beta-hemolitik streptokok), damlacık enfeksiyonu şeklinde veya kontamine su ve gıdalarla bulaşır.

C ve G grubu beta-hemolitik streptokoklar (kontamine besinlerle bulaşır. Daha çok adölesanlarda görülür. Kronik enfeksiyon yapabilir, ancak ARA gibi komplikasyonlara yol açmaz),

Miks anaerop enfeksiyon (Vincent anjini),

Diğer; Corynebacterium diphtheriae, Arcanobacterium hemolyticum (Corynebacterium hemolyticum), Myocoplazma, Yersinia pestis, Clamydia vs.

İmmun direnci bozulmuş bireylerde Candida, Histoplazma ve Kriptokoklar, HIV de etken olabilir.

Bakteriyel enfeksiyon en sık A grubu beta-hemolitik streptokok ile oluşur ve kış aylarında görülme insidansı %50lere ulaşır. Bu bakteri asemptomatik kişilerin boğaz mukozasında da kolonize halde bulunabilir. Bu bakterilerin fimbrialarında bulunan M proteini fagositozu bozarak önemli virülans faktörü olarak etki eder, ayrıca eritrojenik toksin (A,B,C), streptolizin (O ve S-hemolizinler), streptokinaz (A,B), difosfopiridinnükleotidin, deoksiribonükleaz (A,B,C,D), proteinaz, esteraz ve hiyalüronidaz gibi ekstrasellüler toksinleri mevcuttur ve dokuya invazyon yaparlar. Bakteriyel enfeksiyonda hafif veya ağır formlar gözlenebilir. Ağır formada orofarinks ve tonsiller ileri derecede hiperemiktir. Tonsiller hipertrofik ve üzerlerinde eksuda, kript görülebilir. Uvula çoğu kez şiş ve kızarıktır ve yumuşak damakta peteşiler dikkat çeker. Boyun bölgesinde ağrılı LAPlar saptanır. Ateş, halitozis, yutma güçlüğü, baş ağrısı, karın ağrısı, eklem ağrısı, kas ağrısı, kusma gibi semptomlar eşlik eder. Bazen mezenter lenfadenit gelişebilir ve akut batın tablosunu taklit eden ağrılar olabilir. Hafif formada viral faranjit bulguları mevcuttur. Öksürük ve nezle gibi semptomların olmaması bakteri-viral etken ayrımında önemlidir. Laboratuarda lökositoz ve sola kayma mevcuttur.

A grubu beta-hemolitik streptokokların eritrojenik toksini ile kızıl tablosu oluşur. Bu hastalıkta akut tonsillit tablosuna ilaveten, tüm vücutta kaz derisi gibi ufak makulopapüler döküntü (kızıl renk), peroral solukluk, Pastia çizgileri, beyaz/kırmızı çilek dili bulunması tipiktir.

Viral faranjitlerde çoğu kez klinik hafif ateş, boğazda hafif veya orta derecede ağrı ve gıcıklanma hissi şeklinde başlar. Bu belirtilere burun akıntısı, öksürük eşlik eder. Yüksek ateş, üşüme, titreme, halsizlik ve myalji gibi şikayetler pek yoktur. İnfluenza (Grip) virüsüyle gelişen ÜSYEde bu sayılan sistemik belirtilerin görülmesi tipiktir, ancak boğazda hiperemi dışında pek bulgu yoktur. Eksuda, ağrılı LAP saptanmaz.

Rinovirüsler genelde sitopatik değillerdir. Bunlarda sistemik bulgular gözlenmez. Buna karşın Adenovirüs, Koksakivirüs, EBV, Herpes ve CMV gibi virüsler sitopatiktir ve dokuya invazyon gösterirler. Bu nedenle semptomları da daha şiddetli olur. Adenovirüslerde ateş, halsizlik, üşüme, titreme, myalji gibi sistemik bulguların yanısıra folliküler tip konjonktivit, GİS bulgularının eşlik etmesi ve laboratuarda lökositoz, CRP ve sedimantasyon (ESR) artışı tipiktir.

Ebstein Barr virüsüne bağlı oluşan enfeksiyon mononükleozda hastaların çoğunda sistemik bulguların yanısıra eksüdatif farenjit mevcuttur. Tonsillalar üzerindeki pseudomembranlar dikkat çekicidir. Ayrıca servikal ve yaygın LAP, hepatosplenomegali saptanabilir. Bazen bu tablo CMV ile de oluşabilir. Serolojik tetkikler ayırıcı tanıda yardımcıdır. Her iki hastalıkta da penisillin türevleri (ampisillin vs) kullanıldığında makülopapüler döküntünün çıkması patognomoniktir.

Herpes virüsleri ve koksakivirüslerde ağız içinde veziküller ve aftlar dikkat çekicidir. Bu hastalık yüksek ateş ile başlar, rinore ve boğaz ağrısı eşlik eder. Koksaki Anın neden olduğu tabloya Herpanjina ismi verilir. Koksakivirüslerdeki veziküller orofarinkste lokalize iken, herpes virüslerinin neden olduğu hastalıkta veziküller tüm ağız mukozası içinde ve dudaklarda yaygın şekildedir.

Ayırıcı tanıda en önemli husus etkenin bakteriyel olup olmadığıdır. Hastanın 5-15 yaşlarında olması, kış veya ilkbaharda saptanması, boğaz ağrısı ve ateşin ani başlaması, tonsillofaringeal dokunun hiperemisi ve hipertrofisi, eksudaların tesbit edilmesi, ödemli uvula, yumuşak damakta peteşiler, kızıl benzeri döküntü, ağrılı servikal LAP bulunması A grubu beta-hemolitik streptokok enfeksiyonunu düşündürür. Konjonktivit, nezle, öksürük gibi semptomların bulunması streptokokal etyolojiden uzaklaştırır. Ancak bu bulguların hiç biri spesifik olmayıp altın standart boğaz kültürüdür. Boğaz kültürü steril ekivyon ile ağız içinde hiçbir yere değdirmeden her iki tonsil ve farinks duvarından alınmalıdır. Sürüntü koyun kanlı agara ekildikten sonra 35-37 0Cde 18-24 saat süreyle enkübe edildikten sonra değerlendirilmelidir. Bu işlemden sonra 24 saat daha oda ısısında bekletilmesi üreme olasılığını artırmaktadır. A grubu beta-hemolitik streptokokları diğer beta hemoliz yapanlardan ayırmak için kullanılan test basitrasin inhibisyon testi veya gruba özgü hücre duvarı karbonhidrat antijenlerinin gösterilmesidir.

Hızlı test yöntemleri (Culturette, Directijen, Streptozym) çabuk sonuç veren ve pozitif çıktığında duyarlılığı yüksek testlerdir, ancak pahalı olmaları dezavantajdır. Üstelik yanlış negatif çıkması tanıyı ekarte etmediği için bu durumda kültür alınmasını gerektirir. Antistreptolizin-O (ASO) testi, streptokok enfeksiyonundan 15-20 gün sonra pozitifleşen bir testtir (>200 Todd Ü). Yalancı negatiflikleri mevcuttur.

Agranülositozda da tonsillerde membranöz görünüm olacağı için ayırıcı tanıda bu da düşünülmelidir. Ayrıca yeni tonsillektomi geçirenlerde de yalancı memebran görünümü mevcuttur.

Tedavi: Çocukluk yaş gruplarında A grubu beta-hemolitik streptokok enfeksiyonlarının erken tedavisinin (? 9 gün) ARAyı önlediği bildirilmiştir. AGN için bu durum belirlenememiştir.

seçenek: Penisillin

* Penisillin G -Kristalize penisillin G (İV) 100-400.bin IÜ/kg)gün 4-6 doz

-Prokain penisillin G (İM) 25000-50.000 IÜ/kg/doz 1-2 doz

*Penisillin V (PO): (25-50 mg/kg/gün) 125-500 mg/gün 3-4 dozda (10 gün süreyle)

*Benzatin penisillin (Depopen.-İM)

<27 kg; 600.000 IÜ. >27 kg; 1.200.000 IÜ.

*Ampicillin ve Sulbactam (50+25 mg/kg/gün 2 dozda)

*Amoksisillin ve Klavunat (40+ mg/kg/gün 2-3 dozda)

seçenek: Makrolidler

Eğer penisilline karşı aşırı duyarlılık sözkonusu ise birinci seçenektir. Bu grup iyi seçenek omakla birlikte GİS şikayetleri yapması ve dirençli vakaların bildirilmiş olması dezavantajıdır.

*Eritromisin 30-40 mg/kg 3-4 dozda, 10 gün

*Azitromisin 10 mg/kg/gün tek dozda (aç) 3-5 gün

*Klaritromisin 15 mg/kg/gün 2 dozda 10 gün

seçenek: Sefalosporinler

Birinci ve ikinci kuşak sefalosporinler tercih edilir. Bunlar arasında sefaleksin, maksiporin, sefuroksim, sefaklor, sefprozil, sefixim ensık kullanılanlarıdır.

Sulfonamidler, co-trimaksazol, tetrasiklin gibi bakteriostatik antibiotikler direnç gelişebileceği sebebiyle kontrendikedir.

KRONİK TONSİLLİT:

Kronik tonsillit, akut enfeksiyonun tekrarlaması sonucunda gelişir. Beraberinde sinüzit, otit saptanabilir. Klinikte boğaz kuruluğu, boğazda gıcıklanma ve buna bağlı kuru öksürük, akut hecmelerde hafif ateş saptanır. Farinks arka duvarında kılcal damarlar belirginleşmiş, mükopürulan akıntı görülebilir. Lenfoid dokunun hiperplazisi sonucunda tonsiller ve adenoidler hipertrofiktir. Servikal >2cm LAP saptanır. Zaman zaman tonsiller üzerinde eksuda ve kriptler görülebilir. Bu hastalarda boğaz kültürlerinde çoğu kez A grubu beta hemolitik streptokoklar izole edilir. Tedavide tekrarlayan Benzatin penisillin enjeksiyonları ve aynı gün 4 gün süreyle rifampisin (20 mg/kg/gün) veya 10 gün süreyle Klindamisin (20-30 mg/kg/gün) faydalıdır.

Semptom yoksa A grubu beta-hemolitik streptokok taşıyıcılarını tedavi etmeye gerek yoktur. Kronik tonsillit bulguları mevcutsa o zaman tedavi verilir. Tonsillektominin bakteri eradikasyonunda bir çözüm olduğu önerilmişse de kesin çözüm değildir. Bu organlar RESte savunmada görevli oldukları için 5-7 yaşından önce zorunlu endikasyon yoksa alınması önerilmez. Tonsillektomi endikasyonları; rekürren akut veya kronik tonsillit, tonsillit ataklarının tekrarlayan otit ve sinüzite yol açması, peritonsiller apse, beslenme ve büyümeyi engelleyen tonsillit durumu, solunumu engelleyecek derecede obstrüktif hipertrofik tonsiller ve tonsile ait tümörler (en sık lenfoma gözlenir. Enfeksiyon bulguları olmaksızın tek taraflı büyük tonsil Lenfomayı düşündürür.)

OTİTİS MEDİA

Otitis media çocukluk çağında oldukça fazla görülen bir durumdur. Hatta her çocuğun hayatı boyunca en az bir kez otit atağı geçirdiğine dair yayınlar vardır. 6 yaşından sonra görülme sıklığı giderek azalır. Sekratuar (Seröz) otitis media veya süpüratif (efüzyonlu) otitis media olmak üzere iki tipi vardır. Seröz otitis medianın en önemli sebebi Östaki borususnun disfonksiyonudur. Bazen süpüratif otit sonrasında da gelişebilir. Yarık damak, kistik fibröz ve Down sendromu olan çocuklarda insidansının yüksek olduğu saptanmıştır. Dekonjestanlar, burun damlaları ve ambroksol gibi ilaçlardan fayda görebilir. Sürüratif otitis medianın sebebi ise %80-85 olguda bakterilerdir. 5 yaşın altında genellikle H. İnfluenza, tüm çocuklukta ise pnömokoklar en sık etkenlerdir. A grubu beta hemolitik streptokoklar, stafilokoklar, gram negatifler (özellikle yenidoğan ve immun supresiflerde), moreksella kateralis de etken olabilir. Virüslerden en sık parainfluenza, influenza ve adenovirüs sorumludur. Klinikte orta derecede ateş, ÜSYE bulguları, kulak ağrısı, huzursuzluk gibi şikayetler saptanır. Tedavide antibiotikler, dekonjestanlar, burun damlaları kullanılır.

SİNÜZİT

%50 kadarı viral, %50 kadarı bakteriyaldir. Viral enfeksiyonla seyreden genellikle rinosinusit şeklindedir. Uzun süren ÜSYEden sonra sinüzit gelişmesi sıktır. ÜSYEdeki virüsler ve Otitteki bakteriyal etkenler sorumludur. Akut sinüzitte semptomlar daha şiddetlidir. Ateş, öksürük, burun tıkanıklığı, baş ağrısı, postnazal akıntı tipiktir. En kesin tanı yöntemi sinüs tomografisidir. Direkt radyografi yanıltıcı olup, kısmen faydalıdır. Eğer 4mm üzerinde mukozal kalınlaşma görülürse bakteriyel enfeksiyon leyhinedir. Kronik sinüzit durumu varsa mutlaka buruna ait bir patoloji, kronik hastalıklar ve allerji araştırılmalıdır. Tedavi otite benzerdir.

2cc8

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

Riketsiya Hastalıkları

RİKETSİYA HASTALIKLARI

Dr. Coşkun Çeltik

Riketsiyalar gram negatif, hem DNA hem de RNA içeren pleomorfik, kokobasil yapısında, hücre duvarı içermeyen hücre içi mikroorganizmalardır. Hücre içi mikroplar akut faz yanıtını oluşturamaz.

Semptomlar

Baş ağrısı

Israr eden ateş

İlk önce makuler sonra purpurik-vaskülit tarzında deri döküntüsü

Lenfadenopati

Hepatosplenomegali, sarılık, tutulan organa ait semptomlar

Q ateşi dışındaki tüm riketsiyal enfeksiyonlar antropodlar yoluyla (antropodun ısırması, feçesi ile veya kurumuş, parçalanmış antropodların orofekal veya solunum yoluyla veya konjonktiva teması ile) bulaşır. Genellikle ilkbahar ve yaz mevsiminde ortaya çıkar. Hayvan besleme veya hayvanlarla oyun oynama öyküsü mevcuttur.

Kayalık dağlar humması (ABDde en sık)— R. Ricketsii—–kene

Murin tifüsü (Endemik tifüs)———— R. Mooseri—–fare biti, fare piresi

Q ateşi—————————————–Coxiella burnetti—koyun, sığır kenesi, süt

Ricketsial pox——————————- R. Akari—-fare akarı

Epidemik tifüs—————————— R. Prowazekii—-bit

Diğer (spotted fever (Akdeniz ülkelerindeki Fievre boutonneuse—R. conori)

Tsu-Tsu-gamushi ateşi (çalı tifüsü)—-Uzak doğu ve Asyada—–R. orientalis)

Tanı: *Alınan basit kan kültürlerinde üreme olmaması gerekir.

*Deri biopsisinde küçük damarları tutan mononükleer vaskülit

*Weil-felix testi: Bazı Proteus vulgarisin suşlarına karşı çapraz reaksiyon ile oluşan antikor tirelerinin tesbiti (OX19, OX2, OXK) Genellikle 2. haftadan sonra pozitifleşirler. 3 ay kadar pozitif kalırlar.

Epidemik tifüs ————— OX19

Kayalık dağlar ateşi ——— OX19 veya OX2 veya (-)

Tsutsugamushi ————— OXK

Q ateşi ve riketsial poxda bu testler anlamsız.

*IFAT, CFT, ELİSA ve Latex aglütinasyon testleri

*Riketsiya doku kültürleri

Ayırıcı tanıda diğer ciltte vaskülit ve purpura yapan hastalılar düşünülmelidir (streptokoksik vaskülit, Henoch Schölein, ilaç vaskülitleri, meningokoksemi, Listeriosis, enteroviral enfeksiyonlar, sepsis, İTP, EMN, atipik kızamık, kızamıkcık vs).

Tedavide; Kloramfenikol, tetrasiklin/doksisiklin, azitromisin kullanılabilir. Hücre duvarına etkili penisillin gibi antibiyotikler etkisizdir. Sulfonamidler replikasyona neden oldukları için kontrendikedir. Kortikosteroidler kısmen etkilidir, vaskülitli ağır vakalarda denenebilir.

Riketsialarda nadiren tekrarlayıcı ve kronik bir hastalık görülebilir. Brill hastalığı buna örnektir.

Prognoz: En ağır tip Kayalık dağlar ateşidir. Çocuklarda ölüm erişkinlere göre daha nadirdir. Fulminan seyirli, beyin, kalp, akciğeri tutan vaskülitlerde prognoz kötüdür. %5-7 oranında mortalite gelişebilir. Ölümlerin çoğu hastalığın 2. haftasında olur. Fulminan seyirlilerde 5. günde gelişebilir.

Kayalık Dağlar Lekeli Ateşi

Etken Rickettsia Rickettsii.

Rezervuar, Köpek ve kemiriciler (fare, tavşan, sincap, gelincik vs)

Vektör: keneler (Kenelerin ısırdığı bölgede taşe noire adı verilen siyah renkli bir skar oluşur. Bu skar genellikle ekstremitede veya abdominal bölgededir.)

Kuluçka dönemi 2-8 gün

Klinik: Enkübasyon dönmeinden sonra birden yükselen ısrarlı ateş söz (Rocky mountain ateşi) konusudur. 40 0Cye varan ateş (Kutanöz ateş), konjonktivit, bulantı, kusma, şiddetli baş ağrısı, artralji, myalji ve bazen ishal görülür. Bradikardi tipiktir. Hastaların çoğunda karakteristik deri döküntüsü mevcuttur. Döküntü ateşin başlangıcından 2-6 gün sonra el ve ayak ayalarından ve ekstremitelerden makül şeklinde başlayıp, peteşial ve vaskülit tarzında palpabl basmakla solmayan makülopapüler döküntü şekline dönüşür ve gövdeye yayılır. Bazı hastalarda hepatosplenomegali, şuur bulanıklığı ve meningismus da görülebilir. Ekstremitelerde ödem gelişebilir. SSS tutulumu olursa ağır seyreder. Konvülsiyonlar ve beyin ödemi, koma gelişebilir. Şok gelişebilir.

Laboratuarda; lökopeni, trombositopeni, anemi, hiponatremi, proteinüri ve hematüri, BOSta pleositoz saptanabilir.

Tedavi: 8 yaş altı; Kloramfenikol—Rifampisin

8 yaş üstü; Tetrasiklin/DoksisiklinSiprofloksasin

Hamilelerde Spiramisin (Rovamisin)

Tedavi süresi ateş tamamen normale döndükten sonra 3 gün (ortalama 10 gün)

Epidemik Tifüs (Bitle bulaşan tifüs)

Etken R. Prowazakii

Rezarvuar kemirgenler, vektör: bitler

Enkübasyon dönemi: 6-14 gün. Benzer semptomlar vardır. Farklı olarak taşe noire görülmez, el ve ayak ayalarında döküntü yoktur. Gövdeden ve koltuk altından başlar, ekstremitelere doğru yayılır. Tedavide aynı ilaçlar kullanılabilir. Buna yönelik etkin aşısı vardır.

Q ateşi daha ziyade ateş ve akciğer bulguları ile gelir. İntersisyel pnömoni gelişir. Döküntü yoktur. Daha çok hayvan yünleri veya hayvancılıkla uğraşanlarda, çobanlarda görülür.

Genel olarak hücre içi mikroorganizmaları olan riketsiyalarda hiponatremi dikkat çeker. Hiponatremi yapan enfeksiyonlar; Riketsiyalar, sıtma, mikoplazma, Lejionella

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

Gastroözefageal Reflü Ve Kalazya

GASTROÖZEFAGEAL REFLÜ ve KALAZYA

Gastroözefagial reflü (GÖR), mide içeriğinin özafagusa kaçması, Kalazya ise alt özafagus sfinkterinin gevşekliğidir. GÖR, sağlıklı bebeklerde tekrarlayan kusma ve regürjitasyonun en sık nedenidir ve genellikle en geç 18 aya kendiliğinden geçer. Yaşamın ilk 3-6 aylık döneminde fizyolojik olarak görülebilir. Bazı durumlarda 1 yaşına kadar uzayabilir. Ancak daha ileri dönemde de saptanırsa nörolojik bir kusur veya GİSe ait bir hastalık düşünülmelidir. GÖR devam etmesi durumunda gelişme geriliği, tekrarlayan akciğer semptomları (öksürük, wheezing vs) ve özafagus strüktürleri gelişebilir. Bu durumlarda mutlaka tedavi edilmelidir.

GÖR Oluşmasında rol oynayan faktörler

Reflü sıklığının artması

*Alt özafagus sfikterinin geçici gevşemeleri

*Artmış karın içi basınç

*Alt özafagus sfinkter basıncının düşüklüğü

*Sliding herni

*Pozisyon (sırtüstü yatma, başaşağı durma, öne eğilerek oturma)

*Artmış mide içeriği (fazla yemek yeme, artmış gastrik sekresyon)

*Mide boşalmasının gecikmesi

Azalmış özefagial klirens (reflülerin etki süresinin uzaması)

*Pozisyon (yatay pozisyon)

*Anormal ösefagial peristaltizm

*Yetersiz tükrük yapımı (asit nötralizasyonu bozulur)

Reflü materyalinin yapısı

*Asit

*Pepsin

*Safra asitleri (duodenogastrik reflü)

*Tripsin (duodenogastrik reflü)

Ayrıca PGE2 ve NOnun da rol oynadığı, bunların düşük kkonsantrasyonlarının yarar, yüksek konsantrasyonlarının zarar verdiği düşünülmüştür.

Anotomik olarak özafagusu diafragmaya bağlayan frenoözefagial ligamentle özafagus duvarının sirküler kas tabakası arasındaki ilişki ve gastroözefagial birleşim yerinin (HİS AÇISI) özelliği koruyucudur. Ayrıca alt özefagus sfinkterinin yaşla uzaması ve yutkunma ile koordine halde çalışması ile de reflü önlenir. Prematürelerde ve yenidoğanlarda bu bölgenin koordine çalışmaması nedeniyle reflü sıktır.

Klinik semptomlar:

En sık semptom kusma ve regürjitasyondur. Bu semptom genellikle beslenme sonrasında, yatar pozisyonda daha sık olur. Bunu dışında disfaji, boğazda yanma hissi, geğirme, ağırlık kaybı ve büyüme geriliği, yemek sonrası şişkinlik ve çabuk doyma hissi, yemeyi reddetme (odinofaji), epigastrik ve retrosternal ağrı, solunum sistemi semptomları, apne, siyanoz, protein kaybettirici enteropati, hematemez-melena, genel huzursuzluk, uyku bozuklukları, demir eksikliği, konvülsiyonu taklit eden durumlar gözlenebilir.

Baş ve boyunda anormal duruş, fasal asimetri, kafatası şekil anomalikleriyle birlikte GÖR bulunması ile karakterize sendrom——SANDİFER Sendromu

Ayrıca komplikasyon olarak geç dönemde epitel metaplazisi sonucu gelişen premalign Barret özafajiti ve özefagial striktürler gelişebilir.

TANI:

Radyolojik incelemeler

Endoskopi ve biopsi: Özafagus hasrını göstermede en etkin yöntemdir. Biopside intraepitelial eozinofillerin görülmesi tanı koydurucudur.

Özefagial manometri: Özafagus motilite bozukluklarının saptanmasında ve pH monitorizasyonu öncesinde AÖSnin yerinin belirlenmesinde kullanılabilir.

Sintigrafi:

Özefagial pH monitorizasyonu

Ultrasonografi

Elektriksel impedans tomografisi

Tedavi:

Vakaların çoğu ilk 6-12 aylık bir dönemde kendiliğinden düzelir. Az ve sık aralıklarla beslenme, beslendikten hemen sonra yatırılmama, katı besinlerle beslenmeye geçiş, keçi boynuzu ekstreleri reflüyü önler. Reflüyü azaltmak için antikolinerjikler (metklorprobamid), motiliteyi arttıranlar (donperidon, sisaprid) kullanılabilir. Ancak yan etkilerinden dolayı bu ilaçlar tercih edilmez. Gaviskon (Al-Hidroksit) kullanılabilir. 2-3 aylık konservatif tedaviye rağmen inatçı kusma ve gelişme geriliği, dirençli özafajit ve özafagus striktürü, tekrarlayan apne ve kronik pulmoner hastalığa sebep olması durumunda cerrahi tedavi, fundoplasti tercih edilir.

45a2

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

Cihazlarımız İle İlgili Sıkça Sorulan Sorular Ve Cevapları:

CİHAZLARIMIZ İLE İLGİLİ SIKÇA SORULAN SORULAR ve CEVAPLARI:

HP CİHAZLARI:

1. HP SONOS

2. 78XXX MONİTÖRLERİ

3. M1351 A

4. M1723 A

5. HP ANESTEZİK GAZ MODÜLÜ

6. 47XXA ve M17XXA EKG CİHAZLARI

OHMEDA CİHAZLARI:

1. OHMEDA ANESTEZİ CİHAZLARI

2. OHMEDA 7900 VENTİLATÖRLER

HP SONOS: EKO SERİSİ

Görüntü çok karlı.

Cevap 1- GAİN,COMP,TGC, ve DEPTH ayarlarını yapın.

2- Hasta ekojenik değil.

3- Cihazın filtrelerini kontrol edin dolmuş ise bakım yaptırın.

4- Kullanılan probu değiştirerek başka prob ile bakın.

Ekranda görüntü yok.

Cevap 1- Klavyenin sol alt tarafındaki parlaklık ayarlarını kontrol edin.

2- Servise haber verin.

Printer basmıyor, alarm veriyor.

Cevap 1- Printer ribonunu, kağıdını kontrol edin.

2- Kağıt sıkışmış olabilir kontrol edin, kendiniz çıkartamazsanız servise haber verin.

Renkler karışıyor.

Cevap 1- Teknik servise haber verin.

78XXX Serisi Monitörler:

1. Cihazda herşey normal gözüküyor, fakat ECG dalga formu iyi çizilmiyor.

Cevap 1- EKG kablosunu kontrol et.

2- Cihaz üzerinde “ECG Gain” ve “Size”‘ı ayarla

3- ECG Filtreyi kontrol et

2. INVASIVE PRESSURE göstermiyor.

Cevap 1-Invasive pressure kablosunun ve hasta bağlantılantısını kontrol et.

2- Pressure wave’nin seçilmiş olduğunu kontrol et.

3- Servise başvur.

3. Cihazlar çalışıyor fakat ekranda hiçbirşey gözükmüyor.

Cevap 1-Ekranda hiçbir görüntü yoksa, cihazda elektronik bir arıza söz konusu olabilir. Servise başvurun.

4. NIBP ölçümlerini düzgün yapmıyor.

Cevap 1-Tansiyon ölçüm hortumu ve manşonu üzerinde delik var mı veya hava kaçağını kontrol et.

2-Tansiyon manşonunun hava ile dolup dolmadığını kontrol et.

3-Servise başvurunuz.

5. SpO2 ölçümü normal alınamıyor.

Cevap 1-Kullanılan SpO2 sensörünün ve varsa ara kablosunun cihaza uygun bağlı olup olmadığını kontrol et.

2- Sensörün hasta bağlantı noktasını kontrol et.

3- Sensörün normal olup olmadığını kontrol et.

4-Servise başvur.

M1351 A :

1.Cihaz açılmıyor.

Cevap 1-Fişi ve pirizi kontrol ediniz

2. Hasta bağlı iken cihazdan gürültü geliyor.

Cevap 1-Bu ses genelde us probundan bozuksa gelebilir, prob problemi için servis çağırın

3. Toco US çizmiyor.

Cevap 1-Problar yerlerine oturmamış olabilir kontrolediniz.Eğer başka cihaz varsa problarını deneyiniz

4. Toco US prob silik çiziyor.

Cevap 1- Kağıt yuvasındaki metal printed orjinal kağıt kullanılmıyor ise aşırı kirlenmiş olabilir . Bu metal kısım alkollü pamukla silinip kurutulmalıdır . Original kağıt haricindekiler printeri bozacağı unutulmamalıdır.

5. US probunun içinden sesler geliyor.

Cevap 1- Probun kristalleri dağılmış değişmesi gerekir.

6. Problar sağlam ancak çizmiyor.

Cevap 1-Front end kart bozulmuş olabilir servis çağırını

7. Ekranda BATT ERR mesajı çıkıyor.

Cevap 1- Kağıt yuvasındaki kalem piller bitmiş değiştirin.

8. Kağıt üzerine çizmiyor.

Cevap 1-Recorded tuşuna basıldığını kontroledin recorded ledi nin yandığını görünüz

9. Kağıt yavaş ilerliyor.

Cevap 1-Cihazın hızını mm/sn tuşuna basın + ve - tuşları ile artırıp azaltabilirsiniz

10. TOCO Transduseri yanlış ölçüyor.

Cevap 1- Başlangıç sıfırlamasının yapılması unutulmuştur.

11. TOCO Transduseri hiç sayısal değer göstermiyor.

Cevap 1- Cihazın üzerindeki sokete yanlış takılmaya çalışıldığından cihazdaki sokette hasar meydana gelmiştir, veya kablosu bozulmuştur.

M 1723 A :

1. Cihaz açılmıyor.

Cevap 1-Cihazın charge edilip edilmediğini kontrol edin prize takın ve AC ledinin yandığını görüp şarjda bekletin.

2. Cihaz çakmıyor.

Cevap 1-Komütatörü istediğiniz değere getirip charge tuşuna basıp kaşıklar üzerindeki tuşlar basın, eğer deşarj olmuyorsa başka kaşık (varsa) deneyin.

3. Recorder çizmiyor.

Cevap 1-Kağıt yuvasında kağıt olduğunu kontrol edip original HP kağıt olmasına dikkat ediniz

4. Externall kaşıkta kırık var, çakmıyor.

Cevap 1-Kaşık üzerindeki tırnağa bastırıp metal kısmı çıkarıp yenisi ile değiştiriniz

5. Cihaz ekg kablosu bağlı iken alarm veriyor.

Cevap 1-Alarm limitlerini HR tuşundan değiştiriniz

6. Cihaz low battery mesajı veriyor.

Cevap 1-Uzun süre chargesiz kalmış prize takıp bir gün tutunuz

7. Ekran gidip geliyor.

Cevap 1-Kart arızası olması muhtemel servise başvurunuz.

8. Ekg kablosu bağlı iken ekranda derivasyonlar çıkmıyor.

Cevap 1-Önce varsa başka bir kablo ile deneyin daha sonra cihazın lead select tuşu ile paddl da olmamasına dikkat ediniz.

9. Cihazda parazit var.

Cevap 1- Önce senkronizasyon ve HR tuşlarına aynı anda basarak cıhazı açın set up 1 menüsüne girip 50hz e ayarlayın ekg kablosunu kontrol ediniz

Anestezik Gaz Modülü:

1. Değerler çıkmıyor ? işareti çıkıyor.

Cevap 1- Hastadan gelen hortum tıkalı olabilir.

2-AGM girişinden hortum çıkmış olabilir.

Sevoflouranei görmüyor.

Cevap 1-Bu ajanı geçici olarak manuel bir şekilde monitörden değiştireceksiniz ve bu durumun düzeltilmesi için Ema Servis’e bilgi veriniz.

Gaz değerlerini yanlış gösteriyor.

Cevap 1- Cihazı zero tuşunu kullanarak sıfırlayın.

2 -Teknik servisi arayın, kalibrasyon gerekli.

47XXA ve M17XXA EKG CİHAZLARI:

1. EKG Parazitli çekiyor.

Cevap 1- Kablolar hastaya iyi temas etmiyordur; su, alkol veya jel kullanılmıyorlarsa iyi bir temas sağlanamaz, puarlar veya kol-bacak metalleri kirli olabilir

2- Elektrod kullanılıyorsa elektrodlar zamanaşımına uğramış ya da kalitesizdir.

3- Kablolardan biri/birkaçı bozulmak üzeredir.

4- Cihazın topraklaması iyi değildir / hiç yoktur.

5- Çevrede parazit yayan başka bir elektronik cihaz olabilir.

2. EKG Traseleri (baseline çizgileri) aşagı ve/veya yukarı doğru bükülüyor.

Cevap 1- Hasta, EKG çekilirken kımıldamamalıdır.

2- Bütün uçların EKG çekimi bitene kadar hastaya temas ettiğinden emin olunmalıdır.

3- Hasta sakin olmalıdır. Hastanın üzerindeki saat, bilezik, kolye gibi metaller çıkarılmalıdır.

3. Bazı derivasyonlar düz çizgi çıkıyor.

Cevap 1- Genellikle V1….V6 derivasyonlarında olan bu problem ilgili derivasyonun kablosunun temas etmediğinden ya da ilgili kablonun bozuk olmasından kaynaklanır.

4. EKG tamamen düz çizgi olarak çıkıyor.

Cevap 1- Kol veya bacak kablolarının birden fazlası temas etmiyor ya da bozuktur veya kablonun gövde kısmında büyük bir hasar vardır, kablo cihaza tam takılı değildir.

OHMEDA ANESTEZİ CİHAZLARI:

1. Yüksek O2 ve/veya N2O akışlarında cihazdan ses geliyor.

Cevap 1-Gaz basınçları yüksek olabilir. Manometrelerden gaz basınçlarını kontrol edin. 3,5 4 bar arasında olmalı.

2. 7000 ve7900 ventilatörlerde körük yükselmiyor.

Cevap 1-İlk iş olarak flush yapılarak körük yükseltilmeli.

2-Hasta devresinin doğru kurulduğu, hasta devresinde gaz kaçağı olup olmadığı, hasta devresindeki valflerin açık/kapalı olup olmadıkları kontrol edilmeli.

3-Körüğün altındaki pop-off valfin yerine tam olarak oturduğu, temiz ve kuru olduğu kontrol edilmeli.

3. 7750/7710 ventilatörde manuel modda hastaya gaz gelmiyor.

Cevap 1-7750/7710 ventilatörlerde APL valfi manuel modda hasta devresi basıncını ayarlar, bu valfin durumu kontrol edilmeli.

4. Tidal volüm değerlerini göstermiyor.

Cevap 1-TVX klip üzerindeki oklar doğru yönü göstermeli.

2-Flow sensör temiz ve kuru olmalı, içindeki pervane rahatça dönüyor olmalı. Aksi halde değiştirin.

5. Ventilatör açılmıyor.

Cevap 1-Ventilatörün arkasındaki sigortaları kontrol edin.

6. 7500/7710 ventilatörde mekanik modda körük tam yükselmiyor, gaz kaçırıyor.

Cevap 1-Körüğün yerine iyice oturduğundan emin olun.

7. Hasta devresi O2 değerini göstermiyor, O2 kalibrasyonu yapılamıyor.

Cevap 1-O2 sensörü miadını doldurmuştur. Değiştirin.

8.High Paw alarmı veriyor.

Cevap 1-Havayolu basıncı, ayarlanan Plimit değerinden yüksektir. Ventilatör ayarlarını kontrol ediniz.

9.High O2 alarmı veriyor.

Cevap 1- O2 miktarı ayarlanan değerden yüksek gidiyor. Taze gaz akışını ve alarm limit ayarlarını kontrol ediniz.

10. High Ve alarmı veriyor.

Cevap 1-Yüksek dakika hacmi. Hasta solunumunu ve ventilatör ayarlarını kontrol ediniz.

11.High Vte alarmı veriyor.

Cevap 1- Yüksek tidal hacim. Hasta solunumunu ve ventilatör ayarlarını kontrol ediniz.

12. Low airway pressure alarmı veriyor.

Cevap 1- Hortum bağlantılarını ve hasta bağlantılarını kontrol ediniz.

13. No O2 pressure alarmı veriyor

Cevap 1- O2 kaynağını kontrol ediniz.

14.Volume Apnea 2 min. alarmı veriyor.

Cevap 1-Hastayı kontrol ediniz. Balon solunumuna geçin. Bağlantı kopukluklarını kontrol ediniz.

15. Bellows Empty alarmı veriyor.

Cevap 1-Taze gaz akışını kontrol ediniz.

16.Check O2 Sensor mesajı geliyor.

Cevap 1-O2 sensörünü tekrar kalibre ediniz. Aynı mesaj gelirse O2 sensörü değiştirilmelidir.

17. Check Flow Sensors mesajı geliyor.

Cevap 1- I ve E sensörlerinin yerleri yanlıştır. Kontrol ediniz.

OHMEDA 7900 Ventilatör:

Oksijen değerleri ??? olarak çıkıyor.

Cevap 1 Oksijen sensörünün miyadı dolmuş değiştirilmesi gerekiyor.

Ayarlanan TV ile TVE aynı değil , bu değerin altında veya üstünde seyrediyor.

Cevap 1- Flow sensör kalibrasyonu gerekiyor.

2- Flow sensörler kirlenmiş değişmesi gerekiyor.

3- Flow sensör hortumlarının içinde su damlacıkları var sensörün doğru okumasını engelliyor.

Ventilatör VT COMPENSATION Moduna geçiyor, Volume moduna geçmiyor.

Cevap 1- Flow sensörleri kirli.

2- Flow sensörlerde aşırı su var.

Flow sensör kalibrasyonu yapıldığında FAİL mesajı veriyor.

Cevap 1- Teknik servise haber verin.

Check flow sensör mesajı veriyor.

Cevap 1-Flow sensörlerin doğru yerlere takıldığını kontrol edin.

2-Volume modu ayarlarını kontrol edin.

HASTABAŞI MONİTÖRLERİ

IntelliVue

-15 renkli düz ekran (XGA, Touch) / 17 renkli CRT (XGA, Touch) ekran / 21 renkli CRT ekran -Portal teknolojisi ile hastane bilgisi sistemine ve ötesine tek pencereden erişim olanağı -X-ray, arşivlenmiş hasta verileri laboratuar sonuçları, rapor ve protokollere hastabaşından hızlı bir şekilde ulaşım -Tek bir ekranda ekstra donanım veya kablolamaya gerek olmadan hem monitorizasyon hem de klinik uygulamalara erişme imkanı -4-6-8-12 ve 16 parametrenin aynı anda görüntülenmesi -Klinik ihtiyaçlara cevap verecek birçok ekran konfigürasyon seçeneği ve ayar -EASI 12 lead EKG (sadece 5 elektrot ile) -Çok kanallı ST segment analizi -Hızlı SpO2 (düşük perfüzyon durumunda bile) -PICCO metodu ile sürekli cardiac output -Transkatan gaz (tcpo2/tcpCO2) -5 ajanlı Anestetik gaz modülü -BIS (Bispectral Index) modülü -CSA ekranı ile EEG modülü (hastanın nörolojik durumunu gösterir) -MMS (multi measurement server) ile temel parametrelerin kompakt yapıda, taşınabilir tek bir modül ile ölçülmesi ve verilerin hasta ile taşınabilmesi kolaylığı -Dalgaformları ve nümerik değerler kullanıcı, yer ve uygulamalara göre konfigüre edilebilmekte -Speed Point, dokunmatik ekran, mouse ve kalvye seçeneği -Kritik ve kardiyak, Anestezi ve Neonatal Yoğun Bakımlar için kolaylık -Hastaya ait verilerin hasta ile birlikte taşınabilmesi özelliği ile hızlı transfer

Viridia CMS

-4, 6, 8 kanal renkli ya da monokrom yüksek çözünürlüklü 14 inç -TFT ve düzkare ekran seçenekleri

-Anestezi/Neonatal/Kardiyoloji konfigürasyon seçenekleri

-Yetişkin, Pediyatrik ve Neonatal çalışma modları

-Komponent yapısı ile ekran ve modüllerin ayrı ayrı yerleşimi ile esnek kullanım

-Tek parametreli modül yapısı ile gelecekteki güncelleştirme açısından esneklik

-Upgrade edilebilir açık mimarisi ile yatırımınızı koruma, yeni cihaz almanıza gerek bırakmaması

-İhtiyacınız olan tüm ölçüm parametrelerinin modülleri:

EKG/Solunum, NIBP, Basınç, SpO2/PLETH, Isı, C.O., CO2, FIO2, tcpCO2/O2, SvO2,Kan analiz modülü, EEG, VueLink, Anestestetik Gazlar va Ajan, Data Transfer, Kaydedici modülleri

-24 saatlik grafiksel ve sayısal trend bilgileri

-İlaç Doz Hesaplamaları, Ventilasyon Hesaplamaları, Hemodinamik Hesaplamalar, 12 kanal EKG

-Aritmi ve ST Segment Analizi

-Merkezi monitörlere bağlanma ve değişik montaj seçenekleri

Viridia 24/26

-4-6 kanal renkli 10.4 inç TFT ya da 9.5 inç monokrom -LCD yüksek çözünürlüklü ekran seçenekleri

-Yetişkin, Pediyatrik ve Neonatal çalışma modları

-Komponent yapısı ile ekran ve modüllerin ayrı ayrı yerleşimi ile esnek kullanım

-Tek parametreli modül yapısı ile gelecekteki güncelleştirme açısından esneklik

-Upgrade edilebilir açık mimarisi ile yatırımınızı koruma, yeni cihaz almanıza gerek bırakmaması

-İhtiyacınız olan tüm ölçüm parametrelerinin modülleri:

EKG/Solunum, NIBP, Basınç, SpO2/PLETH, Isı, C.O., CO2, tcpCO2/O2, Anestetik Gazlar ve Ajan, VueLink, Data Transfer, Kan Analiz Modülü, Kaydedici Modülleri

-24 Saatlik grafiksel ve sayısal trend bilgileri

-İlaç Doz Hesaplamaları, Ventilasyon Hesaplamaları, -Hemodinamik Hesaplamalar

-Aritmi ve ST Segment Analizi

-Merkezi Monitörlere bağlanma ve değişik montaj seçenekleri

Viridia M3/M4 Monitör

-Portatif, kolay taşınabilir, hafif

-3-4 kanal renkli yüksek çözünürlüklü TFT ekran

-Çok parametreli ölçüm modülü: EKG, Solunum, NIBP, SpO2, -Basınç main ve side CO2 ya da Isı Ölçümleri ile farklı seçenek imkanı

-Ayrılabilir parametre modülü ile esnek kullanım

-Batarya opsiyonu

-Yetişkin, Pediyatrik ve Neonatal kullanım

A3 Monitör

-3 kanallı renkli TFT ekran

-EKG/Solunum, NIBP,SpO2 ve Isı

-Opsiyonel Entegre Termal Kaydedici

-Standart batarya

Merkezi Monitör Sistemleri:

Viridia Surveillance Merkezi Monitör:

Philips Merkezi monitör sistemine bağlı monitörlerin merkezden takibi

-16 yatağa ve 24 dalgaformuna kadar izleme seçenekleri

-Aritmi monitörizasyonu

-24 saate kadar olan bilgiye ulaşma

-Alarm trase hafızalaması

-Kaydedici

-Detaylı hasta bilgisi ekranları

Viridia Bilgi Merkezi:

-16 yatağa kadar hasta izleme seçenekleri

-14 inç, 17 inç ya da 21 inç ultra VGA ekran seçenekleri

-24 saat trend izleme özelliği

-Tüm traselerin 24 saat boyunca hafızalanması opsiyonu

-Aritmi ve ST segment monitörizasyonu

-İkinci ekran opsiyonu ile detaylı hasta bilgilerinin izlenmesi

-Kaydedici

afbd

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

Akut Yaranın Fizyolojisi

AKUT YARANIN FİZYOLOJİSİ

İnsan dokularında onarım işlemi içinde aslında onarım ve rejenerasyon olarak iki farklı bileşen vardır. Onarım işlemi ile yaralanma yerinde bir miktar fonksiyon kaybı ile beraber yama tarzında bir skar oluşumu gözlenir. Rejenerasyonda amaçlanan ise yaralanan dokunun orijinal şekli ve fonksiyon kaybı olmaksızın oluşturulmasıdır. İnsanoğlu için ideal olan yaralanmaya karşı primer cevabın doku rejenerasyonu olmasıdır, ancak maalesef hemen hemen tüm yaralanmalarda skar formasyonu tabloya hakim olur. Ayrıca her doku tipi için yaralanmaya cevapta gözlemlenen tamir ve rejenerasyon arasındaki denge değişiklik göstermektedir.

Yara iyileşmesini oluşturan işlemlerde rejeneratif bir yön bulunmakla birlikte, deri, yaralanmaya karşı predominant olarak onarım işlemi ile yanıt veren organlara bir örnektir. Deri yaralanmalarının kapanamasına primer olarak katkıda bulunan olaylar sırasıyla epitelizasyon, kontraksiyon ve skar formasyonudur. Bunların katkıları yaralanma çeşidine göre değişmekle birlikte yaralanma işlemi ile birlikte hepsi stimüle edilirler. Kısmi kalınlıktaki bir yanık yaralanması primer olarak epitelizasyonla iyileşirken, kesi tipi bir yaralanmada skar formasyonu çok daha önemlidir. Bası yaraları gibi geniş açık yaraların sekonder iyileşmesinde de primer olay yara kontraksiyonudur.

Epitelizasyon, yara kontraksiyonu ve skar formasyonu yara iyileşmesi işlemininde terminal olaylardır, bunların gerçekleşebilmesi için multiple prekürsörlere gerek vardır. Yara iyileşmesi işlemi işte bu öncül ve sonuç olayların kombinasyonudur. Tüm bu olaylar çok yakından ve sıkı bir denetim altında gerçekleşir ve her defasında aynı şekilde tekrarlanabilme özelliği vardır.

SİTOKİNLER: İYİLEŞME CEVABININ DÜZENLEYİCİLERİ

Sitokinlerin uygun zamanda ve kontrollü olarak salınması iyileşme işleminin aynı şekilde tekrarlanabilir olmasının nedenidir. Sitokinler hücre zarları üzerindeki reseptörlere bağlanarak hücresel fonksiyonları yönlendiren proteinlerdir. Değişik sitokinlerin değişik etkileri vardır ve bazıları bir dizi değişik hücresel aktiviteyi stimüle edebilirler. Bunlar arasında iyi tanımlanmış olanları PDGF (platelet-derived growth factor), TGF-b (transforming growth factor-b), EGF (epidermal growth factor), aFGF ve bFGF (acidic and basic fibroblast growth factor), TGF-a (transforming growth factor-a), TNF (tumor necrosis factor), IL-1 (interleukin-1), IGF (insulin-like growth factor).

Growth faktör terimi sıklıkla sitokinler ile eş anlamlı olarak kullanılıyorsa da growth faktörler esas olarak hücresel proliferasyona neden olurlarken sitokinler diğer hücresel aktiviteleri de düzenleyebilirler.

YARA İYİLEŞME FONKSİYONLARINDA GEREKLİ OLAN SİTOKİNLER

İyileşme Fonksiyonları Gerekli Sitokinler

İnflamatuar hücre migrasyonu PDGF

TGF-b

TGF-a

Fibroblast migrasyonu PDGF

TGF-b

EGF

Fibroblast proliferasyonu PDGF

TGF-b

EGF

IGF

TGF-a

IL-1

Anjiogenezis bFGF (FGF2)

aFGF (FGF1)

TGF-b

TGF-a

EGF

TNF-a

VEGF

IL-8

PD-ECGF

Epitelizasyon EGF

TGF-a

KGF (FGF7)

bFGF (FGF2)

IGF

HB-EGF

Kollajen sentezi PDGF

TGF-b

bFGF (FGF2)

EGF

Sitokinler, endokrin, parakrin, otokrin ve intrakrin yollarla fonksiyon görürler. Endokrin yolla etki eden bir faktör hedef hücreyi uzaktan etkileyebilir.Endokrin faktörler hedef hücreye genellikle kan yolu ile taşınırlar. Parakrin yolla etki eden faktörler bir hücreden salındıktan sonra aynı lokalizasyondaki değişik bir hücreyi etkilerler. Otokrin faktörler salındıkları hücrenin fonksiyonlarını etkilerler. İntrakrin faktörlerin temel farkı, bunlarda ekstrasellüler bir sitokin salınımının olmamasıdır. Sitokin intrasellüler olarak salınır ve internal bağlanma yoluyla etki ederler.

Sitokinler genellikler kaynak hücreye veya yaptıkları fonksiyona göre adlandırılırlar. Sitokinlerin hücresel aktiviteler üzerinde etkili olabilmesi bazı faktörlere bağlıdır. Öncelikle uygun zamanda salınmalı ve yeterli konsantrasyonda bulunmalıdırlar. İkinci olarak proteolitik enzimlerden etkilenmemeli ve matrikse bağlanarak ortamdan elimine olmamalıdır. Üçüncü olarak hücre yüzeyinde sitokinler için reseptör bulunmalıdır. Reseptör bağlanması ile intrasellüler kinaz aktivitesi yaratılır, protein fosforilasyonu gelişerek spesifik hücresel cevabı oluşturacak bir dizi intrasellüler olay meydana gelir. Bazı durumlarda reseptör bağlantılarının sayısı önemlidir, kısıtlı sayıda bağlantı bir fonksiyon oluştururken daha fazla sayıda bağlantı ile değişik bir fonksiyon ortaya çıkar. Birçok sitokinlerin benzer fonksiyonu vardır ve bunlar arasında hangilerinin en kritik olduğu açık değildir.

Sitokinlerin zamanlamasının belli ve uygun olması ile yara iyileşmesinde önceden tahmin edilebilir zamanlarda belirli olayların oluşması sağlanır. İyileşme işlemi; erken, intermediate, geç ve final faz olarak ayrılabilir. Her faz özel bir biyolojik olay ile karakterizedir. Erken fazın özelliği inflamasyon ve hemostazdır. Mezenşimal hücre proliferasyonu, migrasyon, epitelizasyon ve anjiogenezis de intermediate fazın primer özellikleridir. Geç fazın belirgin özellikleri kollajen ve diğer matriks proteinlerinin sentezi ve yara kontraksiyonudur. Final fazda da remodelling dominanttır. Bu dönemler birbiri içine geçmiş olarak gerçekleşmekle birlikte ayrı başlıklar altında ele alınacaktır.

YARA İYİLEŞMESİNDE ERKEN OLAYLAR

Hemostazın sağlanması

Yara iyileşmesi basamaklarının tamamlanabilmesi için kanamanın durdurulması gerekir; bu da damarı tıkayacak bir pıhtı oluşturulmasıyla başarılır. Pıhtı fibrin yumağı içinde agrege olup gömülü kalan trombositlerden oluşur. Fibrin ağı kırmızı kan hücrelerini de tutarak pıhtı içeriğine katılmalarını sağlar.

Fibrin vasküler yaralanmanın başlattığı koagülasyon zincirinin son ürünüdür. Ayrı olayların başlattığı intrensek ve ekstrensek olmak üzere iki koagülasyon mekanizması vardır. İntrensek koagülasyon mekanizması Faktör XIInin aktive olmasıyla başlar, bu aktivasyonu sağlayan ise kanın yabancı bir yüzeyle temas etmesidir.

Faktör XII eksikliği olan hastalarda esas olan bu yol değildir, alternatif ekstrensek koagülasyon mekanizması esastır, bu yolda tetiği çeken olay faktör VII veya VIIayı bağlayan tissue factor (doku faktörü)’ nün açığa çıkmasıdır. Doku faktörü endotelyal hücrelerde bulunmaz, ekstravasküler hücrelerin yüzeylerinde ve esas olarak da adventisyal fibroblastların yüzeylerinde bol miktarda bulunur. Bu hücreler yaralandığında ortama salınır. Her iki koagülasyon mekanizması da bir plazma proteini olan fibrinojenin fibrine dönüşmesini katalize eden trombinin üretimine neden olur.

Fibrin, hemostaza katılmasının yanında yarada erken iyileşme döneminde oluşan geçici matrixin de esas bileşenlerindendir. Fibronectin”ler bir glikoprotein çeşidi olup göç eden hücrelerin fibrin ağ üzerine yapışmalarını kolaylaştırırlar ve geçici matrix oluşumu açısından matür dermis kadar büyük öneme sahiptirler. Fibronectin fibroblast ve epitelyal hücrelerce üretilir. İyileşmenin erken döneminde primer olarak hücresel tutunmaya yardımcı olur ve yarada değişik hücrelerin migrasyonunu düzenler. Fibrin-fibronectin ağı aynı zamanda yaralanma sırasında salınan sitokinleri bağlayarak yara iyileşmesinin ileri evreleri için bu faktörlere rezervuar görevi yapar.

Trombin ve fibrinin yara iyileşmesinde başkaca etkileri de vardır. Trombin, yaralanma sonrası görülen vasküler geçirgenlikteki artışı stimüle eder, inflamatuar hücrelerin ekstravasküler migrasyonunu kolaylaştırır. Epitelizasyon ve anjiogenezde de rolü olabilir. Fibrin, inflamatuar ve mezenşimal hücrelerin migrasyonu için bir iskelet görevi yapar, inflamatuar hücrelerin migrasyonunu ve anjiogenezi stimüle eder.

Trombositler ekstravasküler kollajene maruz kalınca agrege olurlar. Kollajen ve fibrine yapışarak adenosin difosfat (ADP) salarlar. ADP de kalsiyum varlığında daha fazla trombosit agregasyonuna neden olur.

Koagülasyon mekanizmasında üretilen trombin ve yaralanan hücrelerden salınan yağ asitleride trombositlerin agregasyonuna katkıda bulunur. Trombositlerin birbirlerine, fibrine ve kollajene yapışması integrin yüzey reseptörleri aracılığı ile olur ki bu da dört adezif glikoprotein tarafından yönetilir bu maddeler;

fibrinojen,

fibronektin,

trombospondin,

Von Willebrand faktörüdür.

Bu faktörler hem serum hemde trombositlerin alfa-granüllerinden kaynaklanır. Trombosit agregasyonu aynı zamanda trombotit stoplazmasındaki alfa-granüllerden stokinlerin salınımına neden olurlar. Bu stokinler PDGF, TGF-b, TGF-a, bGF, PDEFG (Platelet derived epithelial growth factor), PDECGF(Platelet derived endothelial cell growth factor). Bu stokinlerin bazılarının yara iyileşmesinin erken dönemi üzerinde direkt etkileri varken diğerleri fibrin iskelete bağlanarak yara iyileşmesinin ileri dönemlerinde rol oynarlar. Trombosit kaynaklı “growth faktörler” in iyileşme süreci üzerine etkileri 1970′ li yıllarda saptanmıştır. Tanımlanan ilk faktör olan PDGF, alfa-granüller içerisinde bulunur. Tümörler, endotelial hücreler ve makrofajlarda PDGF benzeri faktörler salgılarlar. PDGF birbirinden hafifçe farklı AA, AB ve BB izoformlarında bulunur. PDGF için a ve b olmak üzere iki reseptör vardır. a reseptörleri her üç izoformuda bağlarken b reseptörler BB’ yi yüksek, AB’ yi düşük bir afiniteyle bağlar ve AA’ yı ise hiç bağlamaz.

TGF-b’ da PDGF gibi trombositlerin alfa-granüllerinde yüksek oranda bulunur ve yaralanma sırasında oluşan trombosit degradasyonu ile salınırlar. TGF-b trombosit, makrofaj, lenfosit, kemik ve böbrek hücresi gibi bir çok memeli hücresinden salınır ve en az beş alt tipi tanımlanmıştır. Bunlardan ilk üç izoformu insan ve diğer memeli hayvanlarda bulunur. Bu izoformlar %60-80 oranında homologtur, biyolojik formları da benzerdir. TGF-b ailesi aktivinler, inhibinler ve kemik morfojenik proteinleri ile bir dizi diğer biyolojik olarak aktif stokinleri içerir. Bunların ortak karakteristiği karboksi terminali ile yedi adet sistein rezidivi içermesidir. Bunlar TGF-b bağlayan proteine bağlı olarak büyük propeptidler halinde salgılanırlar, aktif olmaları için proteinden ayrılmaları gerekir. Bunların yara ortamında bulunmaları stokin fonksiyonlarını etkiler. Üç tane TGF-b reseptörü tanımlanmıştır.

Alfa-granülleri aynı zamanda albumin, Faktör V, Fibrinojen, Fibronektin, Plazminojen, Trombospondin, Von Willebrand Faktörü, IgG, Platelet Faktör IV ve b Tromboglobulin için kaynak teşkil eder. Trombositlerde alfa-granüllerden başka lizozimler ve yoğun granüller bulunur. Trombositler agrege olup degranülasyona uğradıklarından bu yoğun granüller ve lizozomlarda ortama salınırlar. Lizozomlar içerisinde normal hücre metabolizmasunda yeralan proteazlarda vardır. Yoğun granüller içerisinde Arakidonik asit metabolitleri, kalsiyum adenin nükleotidleri ve seratonin bulunur. Arakidonik asit metabolitleri ve intrensek koagulasyon zincirinden kaynaklanan Hageman Faktörü Bradikinin üretimini stimule eder ve kompleman zincirini başlatır.

Hemostatik mekanizmanın stimulasyonu yaralanma sahasında sınırlı kalır, normal endotelial hücrelerin ürettiği prostosiklin trombosit agregasyonuna engel olur. Ayrıca yaralanmanın olmadığı sağlam bölgelerde anti-trombin III trombini bağlayarak aktivitesini kısıtlar ve protein C, Faktör V ve Faktör VII’ yi parçalar. Koagulasyon ve trombosit agregasyon olayı, pıhtı oluşumunu başlatan stimulus ortadan kalkınca durur. Aynı zamanda pıhtı oluşur oluşmaz yıkım mekanizmasıda devreye girer. Pıhtının lizisi plazminojeni plazmine dönüştüren plazminojen aktivatörü tarafından yönetilir. Plazminojen aktivatörü çok güçlü bir enzim olup bir çok ekstrasellüler matriks proteinini parçalayabilecek güçtedir. Bu enzimlerin aktivasyonu normal şartlar altında plazminojen aktivatör inhibitörü ve alfa 2-antiplazmin gibi proteaz inhibitörleri tarafından kontrol altında tutulur.

İnflamasyon

Yaralanma bölgesindeki doku hasarı inflamatuar cevabı uyarır. Bu cevap yaralanmadan hemen sonra başlar. İnflamatuar cevap tüm iyileşme proçesi üzerinde etkisi olan bir dizi olayında başlamasına neden olur.

İnflamasyonun fizik bulguları ilk olarak 1794 yılında Hunter tarafından tanımlanmıştır. Bunlar; eritem, ödem, ağrı ve ısı artışını içerir. Bu bulgular büyük oranda mikrosirkülasyonda oluşan değişikliklere, kısmende 15-20 micronmetre çapındaki mikrovenüllerdeki değişikliklere bağlı meydana gelir. Yaralanmanın hemen ardından hemostaza katkıda bulunan yoğun lokal vazokonstrüksiyon oluşur. Bu nedenle yara bölgesi soluk renkli görülür. Vazokonstrüksiyon yaralanan hücrelerden salınan prostoglandinler kadar dolaşımdaki katekolaminler (epinefrin) ve sempatik sinir sistemi (norepinefrin) tarafından yönetilir. Vazokonstrüksiyon 10-15 dk. sonra geri döner, bunun yerine vazodilatasyon görülür. Vazodilatasyon ile eritem ve ısı artışı ortaya çıkar. Aynı zamanda kapiller düzeyde endotelial aralık artar, bu aralıktan inrtavaskuler alandan ekstravaskuler alana plazma akışı olur. Yaralanan bölgeye hücre ve sıvı akışı ödeme neden olur. Albumin ve globülin gibi proteinler kadar lökositlerde fibrin ve fibronektin ile yara matriksi içinde bağlanır. Vazodilatasyon histamin, kinin, prostoglandinler ve muhtemelende lökotrien gibi faktörler ve endotelial hücre ürünleri tarafından yönlendirilir. Endotel hücreleri arasındaki aralığın artması ve permeabiliteki artıştan ve kısmen de histamin ve prostoglandinler tarafından olur. Bu olayda kısmen nötrofil faktörlerinin de rolü olduğu söylenmektedir. Kompleman zincirinin ürünleri olan C3a ve C5a’ da damar permeabilitesinde ki artışa katkıda bulunur, nötrofil ve lökositlerin yaralanma bölgesine migrasyonunu artırır. Yukarıda açıklandığı gibi trombin de vaskuler permeabilite artışını stimule eder. Yaralanan bölgede mast hücreleri histaminin primer kaynağıdır. Histamin direk olarak vaskuler permeabiliteyi artırır. İndirek olarakta prostoglandin sentezini stimule ederek vazodilatasyon yapar. Mast hücreleri aynı zamanda Lökotrien C4 ve D4 salgılayarak vazodilatasyona katkıda bulunurlar. Ayrıca mast hücreleri yaralanma bölgesinde heparin, bazı enzimler, prostoglandin metabolitleri, tümör nekroz faktör benzeri peptidler salgılar.

Kininler dokuz aminoasidi olan ve esas olarak kısa süreli vazodilatatör etki yapan bir peptid ailesidir. Bunlar pıhtılaşma zincirinin bir ürünü olan kallikreinin aktivasyonu ile protein bağlayan moleküllerden salınırlar.

PGE1 ve PGE2 kapiller permeabilite kadar vazodilatasyonuda stimule eder. Vazodilatasyon üzerindeki etkileri adenil siklaz aktivasyonu ve cAMP üretimi üzerinden olur. Prostoglandinler muhtemelen fosfolipazların yaralanmış hücre membranı üzerindeki aktivasyonu nedeniyle yaralanan sahada birikirler. Fosfolipaz aktivitesi arakidonik asit salınımına, sonuçta da prostoglandin sentetaz indüksiyonuna neden olur.

Bakteriyel ürünler, kompleman faktörleri, histamin, PGE2, lökotrienler, PDGF, TNF-a, fibrinojenden trombin tarafından salınan fibrinopeptidler ve fibrin yıkım ürünlerinin hepside lökositler için kemotaktikdirler. Endotelial hücrelerden salınan Trombosit Aktive Edici Faktör, aktive olmuş nötrofiller ve Platelet Faktör IV nörtofiller için spesifik kemotaktik faktörlerdir. Nötrofiller başlangıçta selektinler tarafından yönetilen bir olayla kapiller endotel hücrelerine gevşek olarak bağlıdırlar. Daha ileride ise b2 sınıfı integrinler tarafından endotel hücresine sıkıca bağlanırlar. Daha sonra hücre endotelial hücreler arasında aktif olarak göç eder. Nötrofiller kemoatraktif uyarıya cevap olarak elastaz ve kollogenaz üretirler ve bu enzimler de migrasyona katkıda bulunurlar.

Nötrofiller yaralanmış dokuda büyük miktarda bulunan ilk lökositlerdir. Nötrofiller savunucu birimler olarak görev yaparlar. Yabancı maddeleri hidrolitik enzimler ve oksijen radikalleri ile sindirirler. Yaralı doku veya bakteriyi fagosite ettikten sonra nötrofillerin kendileri de makrofajlar tarafından fagosite edilerek imha edilirler. Doku yıkım ürünleri ve bakteriler yaralanma bölgesindeki şişme ve doku oksijenizasyonunda ki azalmayla beraber pH’ ı değiştirerek ağrıya neden olurlar.

Nötrofillerin başlangıçta yalnızca savunmaya yönelik fagositoz fonksiyonları olduğu düşünülürken aynı zamanda proinflamatuar sitokinler salgıladıkları ve bunların da lokal fibroblast ve keratinositlerin erken uyarılmasına neden oldukları tespit edilmiştir. Nötrofiller yaralanmadan sonraki 24-48 saat içinde sayısal olarak artarlar. Eğer yara kontamine olmazsa bu nötrofil artışı birkaç gün içinde durur ve sonrasında da hızla düşer. Pıhtı içinde takılı kalan nötrofiller ile canlı dokuda görevini tamamlamış olanlar fagosite edilerek doku makrofajları tarafından ortamdan uzaklaştırılır. Yara iyileşmesinin bundan sonraki aşamalarında eğer bir komplikasyon gelişmezse nötrofillerin bir rolü yoktur.

Monositler kapillerlerden ekstravasküler alana geçerlerken makrofajlara dönüşüler. Bu dönüşüm fibronektin ve serum faktörlerinin etkisiyle oluşur. Diferansiyasyonun tam şekli monositlerin içine göç ettiği dokudan gelen uyarı tarafından belirlenir. Kemotaktik faktörlerin etkisi makrofajların yaralanma bölgesine migrasyonunu stimüle eder.

Makrofaj migrasyonunu uyaran özel maddeler de vardır.

Bunlar ;

kollajen ve fibronektin fragmanları,

matriks kaynaklı elastin,

kompleman bileşenleri,

enzimatik olarak aktif trombin ve TGF-b’ dır.

Monositler damar endoteline tutunarak doku içine doğru nötrofillerle benzer şekilde ilerler. Ekstravasküler alanda integrin reseptörleri üzerinden matriks proteinlerine bağlanırlar ve Colony Stimulating Factor 1 i salgılarlar ki bunun etkisi nötrofillerin yaşam sürelerini uzatır. Makrofajların dokudaki sayısal artışı esas olarak migrasyona ve hücresel proliferasyona bağlıyken, dokunun kendisi de bir belirleyicidir. Matriks içine geldiklerinde Interlökin-2 (IL-2), T lenfosit kaynaklı İnterferon-sigma (INF-sigma) bakteriyel veya viral uyarılarla aktive olur. PDGF de makrofajları aktive eder. Makrofajların normal yara iyileşmesinde önemi büyüktür. Bakteri ve ölü dokuları fagosite ederler ve aynı zamanda matriksi ortadan kaldıran elastaz ve kollajenaz salgılarlar. Ayrıca matlloproteazların doku inhibitörlerini de salgılar bu olay da matriks yıkımı ve remodeling olayındaki aktif rolünü göstermesi açısından önemlidir. Bakteriyel toksinler tarafından aktive olan makrofajlar nötrofil aktive edici protein gibi maddeler salgılarlar ki bunlar da yaralanma alanına inflamatuar hücre göçünü artırır. Makrofajlar; fibroblast proliferasyonu, kollajen üretimi ve diğer iyileşme işlemlerini stimüle eden sitokinlerin ana kaynağıdır. Bunlar arasında TNF-a, PDGF, TGF-b, IL-1, Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1), TGF-a ve FGF vardır. Makrofajlar aynı zamanda iyileşmede düzenleyici rolü olan prostoplandin, oksijen metabolitleri ve arginin de sentezlerler. TGF-b kendi üretimini makrofaj düzeyinde otokrin yolla denetler ve makrofajların FGF, PDGF, TNF ve IL-1 salgılamasını uyarır.

Lenfositler hücresel bağışıklık ve antikor üretimi fonksiyonlarının yanında normal iyileşme sürecinde gerekli asal faktörleri de üretir. Heparin-Binding Epidermal Growth Factor (HBEGF) ve bFGFin bir formu önemli lenfokinlerdir. IL-2 ve diğer faktörlerin lenfositler için kemotaktik olduğu gösterilmiştir.

Eozinofiller normal şartlar altında periferik kanda çok az sayıda bulunurlar. Yaralanmaya cevap olarak ekstravasküler alana geçerler ve TGF-a’ nın da kaynağıdırlar.

Normal iyileşme işleminde bir zaman süresince olan olaylar her zaman aynı şekilde tekrarlanabilir niteliktedir. Hemostaz sağlandıktan sonra yara yerine nötrofillerin ağırlıkta olduğu inflamatuar hücreler göç eder. 48-72 saat içinde makrofajlar nötofillere yetişir ve birkaç gün boyunca yüksek sayıda yara yerinde bulunurlar. Nötrofillerin aksine makrofajlar normal yara iyileşmesi için vazgeçilmezdirler. 5-7 gün sonra yara yerinde inflamatuar hücreler azalır ve hakim olan hücre tipi fibroblastlar olarak görülür.

Ortamdaki yabancı maddeler ve bakteri varlığı normal iyileşmeyi kronik inflamasyona çevirebilir. İnflamasyonun akut fazı gerekli olmakla birlikte inflamasyonun devamlı olması konak için zararlıdır. Ölümden sonra nötrofiller yıkıcı proteolitik enzimler ve serbest oksijen radikalleri salarak doku yıkımına neden olurlar. Nötrofillerin neden olduğu bu doku hasarı yanıklar ve iskemi sonrasında reperfüzyonun neden olduğu progresif doku hasarına katkıda bulunur. Ayrıca yabancı madde reaksiyonları ve kronik enfeksiyonların neden olduğu hasarıda artırabilirler.

INTERMEDIATE YARA İYİLEŞMESİ OLAYLARI

Mezenşimal hücre migrasyon ve prolifearsyonu

İntermediate olaylar; mezenşimal hücre kemotaksisi, mezenşimal hücre proliferasyonu, anjiogenez ve epitelizasyonu içerir. Bu olaylar yaralanmadan sonraki 2-4 gün içinde olur ve tamamen sitokinler tarafından yönetilirler.

Fibroblastlar dermisin primer mezenşimal hücreleri olup yara iyileşmesinde rol alan en önemli mezenşimal hücredir. Düz kas hücreleri ve diğer hücre tipleri de yaralanmadan zarar görür ve iyileşme cevabında yer alır. Daha önce bahsedildiği gibi yara iyileşmesinden hemen sonra oluşan matriks içinde fibronektin, vitronektin ve diğer bileşenler bulunurken primer hücreler eritrositler ve inflamatuar hücrelerdir. Çevre sağlam dokudaki fibroblastlar, inflamatuar hücrelerden kaynaklanan kemotaktik sitokinler ve diğer faktörlerin etkisiyle matriks içine göç ederler. Differansiye olmamış mezenşimal hücreler makrofaj ürünleri tarafından uyarılarak fibroblastlara dönüşüp yara yerine göç edebilir.

Hücrelerin yara alanında hareketi fibronektin, fibrin ve vitronektine tutunup bırakabilme yetenekleri sayesinde olur. Bu bağlanma integrin üst ailesi membran reseptörleri aracılığı ile olur. Hücrenin göçü sırasında fibroblastın bir kutbu sabit kalırken diğer ucu bağlanabileceği uygun bir yer arar. Tutunacak uygun bir yer bulunduğunda fikse kutup tutunduğu yeri bırakır ve yeni tutunulan yere doğru hareket sağlanır. Hareketin yönü yalnızca bağlayıcı proteinlerin varlığıyla değil ama matriksteki fibrillerin dizilimi tarafından da belirlenir çünkü fibroblastla bu fibriller boyunca hareket ederken bunların yönü ile kesişecek yönde ilerlemez. Migrasyon hyaluronik asitten zengin matrikste daha kolay olur çünkü migratuar hücreler kolayca penetre olabilirler.

Sitokinlerin birçoğu fibroblastlar için kemotaktiktirler.Yaralanma yerinde varlığı gösterilen PDGF hem fibroblast hem de düz kas hücreleri için kemotaktiktir. PDGF aynı zamanda fibroblastlardaki integrin reseptörleri için düzenleyici role sahiptir. TGF-b da fibroblastlar üzerinde aynı etkilere sahiptir. EGF, Lenfokinler, kollajen peptidleri ve fibronektin de fibroblastlar için kemotaktiktirler.

Yara yerindeki hücre popülasyonunda artış hem proliferasyon hem de yeni gelen hücrelerce artırılır. TGF-b fibroblastlar için güçlü bir uyarıcıdır. TNF, IL-1, EGF, PDGF, Lenfokinler ve insülin de fibroblast proliferasyonunu uyarır. PDGF hem fibroblast hem de düz kas hücreleri için güçlü mitojenik etkiye sahiptir. IGFs (Insulin like growth factors) de Fibroblast proliferasyonunda PDGF ile birlikte ko-faktör olarak rol oynar. Sitokinler inflamatuar hücrelerden salgılanmakla birlikte fibroblastların kendisi de büyük miktarlarda sitokini kendileri salarlar.

IGFs proinsüline benzer yapıda tek zincirli polipeptidlerdir. Fibroblast, hepatosit ve makrofajlardan salınır, periferik dolaşımda bulunur ve en az altı tipi tanımlanmıştır. Birçok hücre türünün diferansiyasyon ve proliferasyonunu etkilerler. Etkilerini IGF-I ve IGF-II reseptörlerine bağlanarak etki ederler.

Anjiogenez

Anjiogenez ile yaralanma nedeniyle bozulan damarsal yapı onarılır. Anjiogenezi uyaran olaylar laktat düzeyinin yükselmesi, düşük pH değerleri ve doku oksijen basıncında düşmedir. Öncelikle devaskülarize alanın periferinde venüllerde küçük kapiller tomurcuklar meydana gelir ve tomurcuk tabanında endotelial hücre proliferasyonuyla büyür. Tomurcuk içindeki hücreler lümen oluşturur. Tomurcukların büyümesi diğer yönlerden gelen tomurcuklarla temasa dek devam eder. Daha sonra tomurcuklar aralarında halkalar yaparlar. Yaranın bir kısmı yeni kapillerlerle revaskülarize olduktan sonra muhtemelen kapillerlerin agregasyonu yolu ile daha az sayıda ama daha geniş damarlar oluşur ve iyileşmiş yaralarda bunlar bulunur.

Endotelyal hücre migrasyonu ve tüp formasyonu matrikste meydana gelen değişiklikler ve kollajenazın kapiller duvarda indüklediği değişikliklerle kolaylaştırılır. İlerleyen endotelyal hücreler salgıladıkları fibronektin ile ilerlemelerini kolaylaştırır ve bu da aynı zamanda matrikste değişikliklere neden olur.

Çoğu makrofaj kaynaklı olan sitokinler anjiogenez için gereken endotelyal hücre migrasyon ve proliferasyonunu direkt veya indirekt olarak etkiler. Sitokinlerin salınması laktik asit, biyojenik aminler ve dokudaki düşük oksijen basıncı tarafından uyarılır. Bu çevresel karakteristikler hücresel hasara bağlı olarak ortaya çıkar.

Temel fibroblast growth factor veya FGF2 tanımlanan en potent anjiogenez uyarıcısıdır. Diğer yedi alt grubuna ek olarak asidik (aFGF9) ve bazik (bFGF) tanımlanmış olup hepsi heparin bağlama kapasitesine sahiptir. FGF alt gtiplerinin hepsinin biyolojik etkileri aynı değildir. FGF7nin veya keratinocyte growth factor ün esas etkisi endotelyal hücreler üzerinedir. FGF için tirozin kinaz aktivitesi gösteren en az dört reseptör vardır.

TGF-a, EGF, TGF-b, TNF-a, platelet derived cell growth factor (PDECGF), “vascular endothelial growth factor” (VEGF), anjiogenin interleukin 8 (IL-8), yara sıvıları, prostoglandinler, adiposit lipidler gibi birçok maddelerin de anjiogenik etkisi vardır. Yara alanı tamamen revaskülarize olduğunda stimülatuar sitokinler de sayısal olarak azalır. Anjiogenik maddelerin yara yerine doğru akışı vasküler sistemin matürasyonunu stimüle edebilir.

Epitelizasyon

Epidermisin görevi iç ve dış ortam arasında bariyer oluşturmaktır. Dış ortamdan zararlı maddelerin girişini önlerken elektrolit ve sıvı kaybına da engel olur.

Yaralanma sorasında derinin bariyer fonksiyonunun yeniden oluşturulması için epitelin yenilenmesi gerekir. İnsizyonel tip bir yaralanmada epitelizasyon için milimetreden daha az bir mesafe olan yara kenarları arasında hücresel migrasyon gerekir ki bu olayın yara iyileşmesinde küçük bir rolü vardır. İnsizyonel yaralar genelde 24-48 saat içinde re-epitelize olurlar. Epitelizasyon kısmi kalınlıktaki yaralanmalarda örneğin abrazyon ve yüzeyel yanıklarda çok daha büyük öneme sahiptir. Bu tür yaralanmalarda epitelyal hücreler yara kenarlarından ve deri eklerinden (saç follikülü, sebase bezler, kıl follikülleri ve ter bezleri) kaynaklanırlar. Bu deri ekleri dermisin altına ve subkütan dokuya dek uzandıklarından kısmi kalınlıktaki yaralanmalardan sonra sağlam kalırlar.

Epitelizasyon sırasındaki hücresel olaylar sırasıyla;

hücresel ayrılma,

migrasyon,

proliferasyon,

diferansiyasyon olup yaralanmadan sonraki saatler içinde hemen başlar. Re-epitelizasyonun en erken bulgusu yara kenarı boyunca bazal hücre tabakasında kalınlaşmadır. Marjinal bazal hücreler önce uzarlar daha sonra bazal tabakadan ayrılırlar ve yaraya doğru göç ederler. Migrasyon tek tabaka olarak gerçekleşir. Göç eden bazal hücreler genelde kollajen fiberlere göre dizilirler ve contact guidance olayına uygun hareket ederler.

Normal olarak küboidal bazaloid hücreler uzayıp migratuar hücrelere transforme olurlarken hem hücrenin kendisinde hem de etrafındaki yapılarla olan ilişkisinde birtakım değişiklikler meydana gelir. Hücrenin içinde migrasyon için motor görevi yapacak aktin filamentleri gelişir. Epitelyal hücreleri birbirine bağlayan desmosomlarla epidermal hücreleri bazal membrana bağlayan hemidesmosomlar kaybolur. Bazal lamina ile olan bağlantı esas olarak laminin ile olup epitelyal hücrelerdeki integrinler aracılığıyla gerçekleşir. Bu bağlantıların ortadan kalkmasıyla hücre migrasyon için özgür hale gelir. Hücreleri migratuar hale gelmeleri için neyin uyardığı bilinmemektedir. Ancak hücre kültürlerinde düşük kalsiyum ve yüksek magnezyum seviyeleri benzer değişikliklere neden olmaktadır.

Eğer bazal membran sağlam ise epitelyal hücreler onun üzerinde ilerler. Eğer yaralanmanın bir sonucu olarak bazal membran hasar görmüşse o zaman ilerleme fibrin, fibronektin, vitronektin, tenasin ve kollajen (Tip I ve V) içeren matriks üzerinde olur. Epitelyal hücrelerin kendileri de, eğer matrikste bulunmuyorsa, bazı maddeleri matrikse eklerler. Migratuar dönemde bazal membranın normalde bulunan iki komponenti bulunmaz. Bunlar laminin ve Tip IV kollajendir. Görevleri dermal-epidermal adezyonu düzenlemektir.

Epitelden yoksun alanın sınırındaki bazal hücreler yaralanmadan 48-72 saat sonra ki bu sürede zaten hücresel migrasyon başlamıştır, bölünmeye başlarlar. Epitelyal hücrelerin proliferasyonu ile tek tabaka olarak ilerleyen epitel hücrelerine yenileri katılır. Hücrelerin ilerlemesi başka bir doğrultudan gelen hücrelerle karşılaşıncaya dek devam eder, bu noktada contact inhibition kurulur ve ilerleme durur. Tek tabaka olarak ilerleyen hücreler bazal hücrelere daha çok benzer şekilde farklılaşırlar. Yara kenarından başlayarak yeni bir bazal membran oluşur. Hücreleri yeni bazal membrana bağlayan yeni hemidesmozomlar oluşur. Yeni bazal hücrelerde proliferasyon çok tabakalı epidermis oluşturulurken devam eder. Sonuçta yeni yüzey hücreleri keratinize olmaya başlar.

Sitokinler epitel hücrelerinin hem migrasyonu hem de proliferasyonunda rol oynarlar. İlk tanımlanan sitokin olan EGF epitel hücrelerinin migrasyon ve proliferasyonunu stimüle eder. EGF birçok dokuda bulunur ve hemen tüm hücrelerde reseptörü vardır. Endotel hücresi, fibroblast, düz kas hücrelerinde de çok sayıda bulunmakla birlikte en çok reseptör epitel hücrelerinde vardır.

TGF-a da epitel hücresi proliferasyonu ve migrasyonu için güçlü bir stimülandır.

Bazan hücrelerin yarayı kapatması için eskar dokusu içine penetre olması gerekir. Yara kenarında bulunan keratinositlerin bu işlemi kolaylaştırmak için metalloproteinaz (MMPS) salgılama yetenekleri vardır. Böyle ortamlarda migrasyonu kolaylaştıran bir madde de plazminojen aktivatörü olabilir, bilindiği gibi pıhtı içinde plazminojeni plazmine çevirir bu da çok güçlü bir proteolitik enzimdir.

Maalesef rejenere epitel normal epitelin tüm özelliklerini taşımaz. En büyük farklılık daha az sayıda bazal hücre içermesi ve dermis ile epidermis arasında ilişkinin normal olmamasıdır. Re-epitelize bölgelerde epidermisin projeksiyonları olan rete-peg ler de bulunmaz. Ayrıca re-epitelize alanın kenarlarında daha kalın olan epitel orta alanlarda incelir.

GEÇ DÖNEM YARA İYİLEŞMESİ OLAYLARI

Kollajen sentezi

Fibroblastlar yara yerine göç ettikten sonra fonksiyonlarını protein sentezine çevirirler. Hücrede fenotipik değişiklikler meydana gelirken granüllü endoplazmik retikulum ve golgi aparatları gelişir. Yarada fibröz protein üretimi fibroplazi olarak adlandırılır. Kollajen derinin, granülasyon dokusunun ve olgun skar dokusunun majör bileşeni olup primer olarak fibroblastlar tarafından sentezlenir. Kollajen vücut proteinlerinin toplamının %25ini, skarda bulunan proteinlerin ise %50sini oluşturur. Yara iyileşmesi sırasında fibronektin ve proteoglikanlar gibi diğer bazı proteinler de sentezlenir. Yaralanmadan 3-5 gün sonra başlayarak primer hücresel aktivite senteze yönelir. Kollajen sentezi hızla artar, yaralanamdan sonraki 2-4 hafta boyunca da yüksek derecelerde kalır. Dört haftadan sonra yavaşça azalır ve sonunda kollajenazın neden olduğu yıkımı dengeleyen bir düzeye iner.

Yaş, germe, basınç ve stress kollajen sentez hızını etkiler. TGF-b en güçlü kollajen sentez stimülanıdır, ayrıca proteaz aktivitesini azaltarak da kollajen akümülasyonuna katkıda bulunur. TGF-bnın kaynağı hem inflamatuar hücreler hemde fibroblastların kendileridir. TGF-bye karşı oluşan spesifik antikorlar ile kollajen akümülasyonu sınırlanır. PDGF de granülasyon dokusu formasyonunu stümüle eder ve yarada bulunur.FGF ve EGF de kollajen sentezini stimüle ederken glukokortikoidler inhibe eder.

Yara yapısına katılarak sonuçta yaranın dayanıklılığını artıran kollajen aynı zamanda hücresel motiliteyi kolaylaştıran bir matrix de oluşturur. Kolajen iskelet erken dönemde oluşan fibrinden zengin iskeletin yerini alır.

Kolajenin polipeptid zincir yapısında küçük değişiklikler sonucunda oluşan en az 18 tipi tanımlanmıştır. Bazılarının üçlü heliks yapısı kesintisizken bazılarında kesintiler vardır. Tip I kollajen en sık bulunanıdır ve tüm dokularda izole edilebilir. Deride bulunan kollajenin % 80 ila 90ını oluşturur geri kalan miktar ise Tip III kollajendir. Tip III kolajen embriyonik dokularda ve yara iyileşmesinin erken dönemide yüksek oranlarda bulunur. Tip V kollajen esas olarak damar düz kaslarında oran olarak fazla bulunur aynı zamanda yaralanmanın erken dönemlerinde üretimi artar. Tip II ve Tip VI kollajen primer olarak kıkırdak dokusunda bulunurken Tip IVün primer yeri bazal membrandır. Geri kalan tipler spesifik yerlerde küçük miktarlarda bulunur.

Tip I kollajenin moleküler verileri 17. kromozomda bulunur. Kollajen diğer proteinlere benzer şekilde ve birbirinden bağımsız olarak sentezlenen üç polipeptid zincirden oluşur. Bu üç zincir endoplazmik retikulum içinde üçlü helikal yapıyı oluştururlar.

Kollajen sentezinde kritik bir diğer nokta polipeptid zincir yapısındaki lizin ve prolinin hidroksilasyonudur bu olay da endoplazmik retikulumda olur. Kovalen cross-link lerin oluşması için hidroksilizin gerekir. Hidroksiprolin hemen hemen tamamen kollajende bulunur ve dokudaki kolajen miktarının bir belirtecidir olarak alınabilir. Hidroksilasyon işlemi için lizin ve proline özel enzimler ile oksijen, vitamin C, alfa-ketogluterat ve ferröz demir gerektirir. Vitamin C ve oksijen yetmezliği veya enzimlerin kortikosteroidler ile baskılanması kollajenin anhidroksilasyonuna neden olabilir ki bunun sonucunda da güçlü cross-link bağlantılar yerine kolayca yıkılabilen zayıf bağlar oluşur.

Kollajen sentezlendikten sonra ekstarsellüler matrikse prokollajen olarak salınır. Prokollajende nonhelikal alfa zincir uzantıları vardır. Bu uzantıların enzimatik olarak kırılmasıyla kolajen fibrilleri olarak agrege olabilen kollajen oluşur.

Açıklandığı gibi kollajen yapısındaki her bir polipeptid zinciri intramoleküler cross-link ler ile birarada tutulur. İntermoleküler cross-link ler değişik kollajen molekülleri arasında kurulur. Polipeptid zincirleri ve kollajen molekülleri arasında kurulan ilk bağlar elektrostatik olmakla birlikte zamanla Schiff-base reaksiyonuyla kovalent bağlara dönüştürülür. Kovalent bağ oluşumunu başlatan enzim lizil oksidazdır.

Diğer matriks bileşenleri

Eksrasellüler konnektif doku matriksinde kollajenden başka proteoglikanlar, fibronektin ve elastin bulunur. Proteoglikanlar, glikozaminoglikanlara kuvvetle bağlanan protein bir kor içerirler. Proteoglikanlar esas olarak fibroblastlar tarafından sentezlenirler. En sık bulunan proteoglikanlar kondroitan sülfat, dermetan sülfat, heparin, heparin sülfat, keratan sülfat ve hyaluronik asittir. Bunların biyolojik fonksiyonları kollajeninkinden daha az bilinmektedir. Örneğin heparin anjiogenez sırasında bFGF için önemli bir ko-faktördür.

Hyaluronan yara iyileşmesinin erken döneminde bolca sentezlenir ve hücresel motiliteyi kolaylaştırır. PDGF hyaluronan sentezini stümüle eder. İleri dönemlerde hyaluronan sentezi azalırken dermatan sulfat gibi diğer glikozamimoglikanların sentezi artar, bunların yarada varlığı tensile-strengthini artırır.

Fibronektin gibi tutunma proteinleri ekstrasellüler matriksin diğer anahtar bileşenleridir. Fibronektin in her aşamada önemli görevi vardır. İlk oluşan matriksin önemli bir bileşeni olup önce inflamatuar hücrelerin daha sonra da fibroblastların migrasyonunu kolaylaştırır. Ayrıca epitelizasyon sırasında epitel, anjiogenez sırasında da endotel hücrelerinin göçünü kolaylaştırır ve matür yaranın da önemli bir komponentidir.

Elastin kolajen doku matriksinin üçüncü elemanıdır. Yaralanmaya cevap olarak sentezlenmez, normal derinin yapısında vardır. Ancak skar dokusunda bu özelik yoktur.

Yara kontraksiyonu da kollajen sentezi gibi yaralanmadan 4-5 gün sonra başlar. Kontraksiyon yara kenarının sentripedal olarak santrale doğru hareketini gösterir. Maksimal kontraksiyon 12-15 gün sürerken yara açık kalırsa daha uzun süre de devam edebilir. Yara kenarları birbirlerine doğru 0.6-0.75mm/gün hızında ilerler. Kontraksiyon derecesi dokunun laksisitesine bağlı olup dokuya göre değişir, gevşek olan kalçada kontraksiyon daha fazla iken skalp ve pretibial bölge gibi gergin yerlerde daha azdır. Yaranın şekli de kontarsiyonu etkiler, örneğin kare şeklindeki yaralar dairesel olanlardan daha hızlı kontrakte olur.

Yara kontraksiyonunun mekanizması hakkında değişik görüşler vardır. Myofibroblastların kontraksiyon sırasında bolca bulunması bunların rolününün olabileceğini gösterir. Myofibroblastları ilk olarak 1971 yılında Gabbiani tanımlamıştır. Diğer fibroblastlardan yalnızca elektron mikroskopisi ile ayrılabilir. Sitoplazmalarında aktinden zengin myofibrilleri vardır, muhtemelen normal fibroblastlardan kaynaklanırlar. Yaralanamadan sonraki 3. gün ortaya çıkarlar ve 21. güne kadar görülürler. Primer olarak yaranın periferinde bulunurlar bu nedenle yara kenarlarını çerçeve tarzında çektikleri söylenir. Eğer yaranın santral kısmı eksize edilirse kontraksiyon etkilenmezken, periferi eksize edilirse kontraksiyon durabilir, bu bulgu çerçeve şeklindeki kontraksiyon teorisini desteklemektedir.

Buna alternatif olarak kollajen matriksin kontraksiyonu fibroblastların kontraksiyondaki önemini gösteren bir bulgudur. Bu şekildeki kontraksiyon, fibroblastların göç ederken uzamaları ve kollajen fibrilerin kontraksiyonuyla olabilir. Bu görüşün savunucularına göre periferde myofibroblast olarak adlandırılan hücreler yalnızca sitoplazmalarında stres lifleri bulunduran fibroblastlardır. Bunlarda stres lifleri belirgindir çünki periferde kontraksiyon tamamlanmış olup hücreler birbirlerine daha yakın olarak bulunurlar.

Kontraksiyon hücreler tarafından yönlendirilen bir olay olup hücresel bölünme gerektirir, kollajen sentezi gerektirmez. Radyasyon ve sitolitik ilaçların kontraksiyonu durdurması bu bulguyu desteklemektedir. Kollajenin buradaki rolü dokunun son şeklinde fikse edilmesini sağlamak olabilir. TGF-b kollajen iskelet kontarksiyonunu stimüle eder ve kontraksiyonda mediatör olarak görev yapar. Ayrıca fibroblastların myofibroblastlara dönüşümünü kolaylaştırabilir.

Splintler yara kontraksiyonunu geçici olarak yavaşlatabilirler, ancak tespit sonrasında daha hızlı bir şekilde kontraksiyon izlenir. Topikal uygulamalarda da geçici olarak bir yavaşlama sağlanabilir. Düz kas antagonistleri deneysel olarak kontraksiyonu engellese de farmakolojik ajanlar da kontraksiyonu engellemez.

FİNAL YARA İYİLEŞMESİ OLAYI

Bu dönemin ana olayı skarın remodellingidir. Yaralanmadan sonra 21. gün kollajen depozisyonunda stabilizasyona ulaşılır. Gamma-interferon ve TNF-a tarafından kolajen sentezi azaltılır. Bu dönemde apoptoz gerçekleşirken yara daha az sellüler bir hale gelir. Endotelyal hücreler apoptoza uğrayan ilk hücrelerdir, bundan sonra 21. gün myofibroblastlar kaybolur. Kolajen miktarı maksimal de olsa bile bu dönemde yaranın yırtılma direnci normalin yalnızca %15 i kadardır. Yaranın remodellingi ile bu direnç dramatik olarak artar. En büyük artış yaralanmadan sonraki 3. ve 6. haftalar arasında olur. Altıncı haftaya kadar sonu direnç oranının %’ 80 ila 90 ına ulaşılmış olur. Ancak hiçbir zaman yaralanmadan önceki normal değere ulaşmaz ve 6. aya kadar normalin %80ine ulaşmış olur.

Remodeling dönemi boyunca eski kollajen yıkılırken yeni moleküller daha yoğun ve stres hatlarına daha uyumlu olarak sentezlenir. Değişik metalloproteinazların kollajenolitik aktiviteleri bilinmektedir. Bunlar normal dokuda bulunduğu kadar skar dokusu içinde de bulunur. Hyaluronidaz gibi diğer bazı enzimlerin de skar remodellinginde yeri vardır. Bu enzimlerin aktiviteleri ve inhibitörleri sitokinlerin etkileri altındadır.

Remodelling boyunca intra ve inter moleküler cross-linklerin sayısı dramatik olarak artar. Bu artış yaranın direncine en büyük katkıyı sağlayan faktördür. Bu dönemde kollajen matüre oldukça Tip III kollajen azalırken Tip I kollajen artar. Matriks içinde su ve glikozaminoglikanlar artar. İyileşen yarada doku, kalınlık ve renkteki değişikliklerle remodelling izlenebilir bir olaydır. Bu dönem yaralanmadan sonraki 6-12 aylık dönemi içerir.

46e5

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Anatomi A.d.

TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ANATOMİ A.D.

TIPTA UZMANLIK EĞİTİMİ LİTERATÜR ÇALIŞMASI

KONU: Alkoliklerde Hareket Sistemindeki Anatomik Değişiklikler

HAZIRLAYAN: Arş. Gör. Dr. Nuran Erden

SORUMLU ÖĞRETİM ÜYESİ: Yrd. Doç. Dr. Bülent Sabri Cıgalı

Bu çalışmanın amacı, alkolik bireylerde hareket sistemindeki meydana gelen anatomik değişiklikler üzerine yapılmış olan bilimsel çalışmaların literatürdeki yerinin incelenmesi ve bunları dökümante ederek, gelecekte yapılması düşünülen çalışmalar için kaynak oluşturmaktır.

Bu taramada alcohol, myopathy, neuropathy, ataxia, muscle, gait anahtar kelimeleri kullanılarak toplam 41 adet literatüre ulaşılmıştır. Bu literatürlerde yapılan inceleme sonucunda 14 adet literatür özellikle kronik veya akut alkol kullanımı sonucu meydana gelen ataxia, vertigo, postural stabilite, vücudun sallanması ve bu davranışların meydana gelmesinde etkilenmiş olmalarının büyük önemi olan kortikal ve serebellar sistemlerdeki değişikleri içermektedir (1-14)

Alkol intoksikasyon değerlendirilmesi yapılırken vestibulospinal yönden veya vestibular fonksiyonlar açısından ihmalkarlığın olmasından dolayı bu konu üzerine çalışmalar yapılmaya başlanmıştır. Stabilite; postural grafi ve Romberg testi yapılarak değerlendirilmiş ve alkol kullananlarda postural grafide vücutta sallanmanın arttığı veya ataksi gözlenmiş. Alkolün akut etkisi spinoserebellumdaki lezyonlarla ilişkili olup, kronik kullanımı ise serebellumda atrofiye neden olabilmektedir ve alkolun yüksek doz kullanımının depresan bir etki yaparken düşük doz kullanımının ise stimülatör etkisi gözlenmiştir (5).

Alkol kulllanımına bağlı olarak vücudunda sallanma olan kadın ve erkeklerde 0-10 puan arasında bir skala düzenlenmiş farklı skorlar elde edilmemiştir (3).

Vertigo ve ataksisi olan alkoliklerde elektrookulografide periferal tip lezyonlara ve labyrinthusta travmalara rastlanılmıştır (7).

Ataksi veya yürümedeki sallanma elbette kandaki alkol konsantrasyonuyla alakalıdır ve bu konsantrasyon azaldıkça bu şikayetler azalırken, konsantrasyonun artması ile alkolik bir kişinin uzun bir adımı atabilmeye çalışma süresi artacaktır (9).

Bu konuyla ilgili olarak kronik alkoliklerde EEG (elektroensefalografi) çalışmalarıda yapılmış; EEGde düşük alfa dalgaları ile yüksek ve güçlü bir 20-30 Hz arasında tespit edilen dalgaların mental performans ve yürümede zararlı etkileri gözlenirken; düşük skorlarda ve normal alfa ritminde mental disfonksiyonlarda azalma gözlenmiştir. Alkol kullanımına devam edilmesi ise kortikal atrofik değişiklikleri beraberinde getirecektir (10).

Alkolik kadınlar ve erkekler ile beraber, bir kontrol grubu üzerinde yapılan bir çalışmada ise alkolik bazı hastalarda anterior-superior vermiste tahribat gözlenmiş ve bu tür hastalarda kontrol grubuna göre daha yavaş ve doğruluğu daha az olan hareketler yapıldığı tespit edilmiştir (11).

Alkole bağlı olarak yürüme, denge ve vizüel defisitler meydana gelmektedir. Bu fonksiyonel defisitler; temel olarak 2 nöronal sistem üzerindedir: serebellar frontal sistem ve kortikokortikal sistemde ki özellikle superior parietal ve prefrontal korteksler ile serebellum etkilenmiş olduğundan hafıza, konuşma yani motor ve bilişsel fonksiyonlarda da defisitler gözlenecektir (12-14).

Bunun dışında alkol kullanımının hepatik ensefalopati ile kombine olarak serebellar disfonksiyon, asteriksis ve tremor gibi çok çeşitli tablolara yol açabildiğine ve basal ganglionlardaki disfonksiyonun Parkinson veya Kore olarak ortaya çıkabileceği görülmüştür. Kronik alkoliklerde hepatolentiküler dejenerasyon meydana gelmektedir. Aşırı alkol tüketimi olan yaşlılarda da bu problemlere rastlanılmaktadır (4, 6).

Literatürlerden 2 tanesi myokloni ve hipertoniden bahsetmektedir. Şiddetli ensefalopatisi olan alkoliklerde myokloni ve hipertoni gözlenmektedir. Bunun dışında alkol duyarlılığı olan hastalarda myoklonik distoni ile alkol kullanımının ilişkili olduğu görülmüştür (15, 16).

8 adet literatür periferal nöropatiden bahsetmektedir. Alkoliklerde görülen periferal nöropatinin kas atrofisiyle korole olmayıp daha çok beslenme durumuyla ilişkili olduğu tespit edilmiştir. Fakat normalin üzerinde alkol kullanılmaya devam edilmesi sonucunda periferal nöropatinin yaygınlığı ve komplikasyonları giderek artacaktır ki bu da tedavi edilmesi gerekliliğini gösterir (17-20).

Alkoliklerde oluşacak osteoporoz, travmatik kırıklar ve osteonekroz nedeniyle sinirlerde meydana gelen bası sonucunda kronik nöropatiler ve atipik nöropatiler oluşabilmektedir. Wernicke-Korsakoff sendromunda meydana gelen nöropatide tiamin eksikliğinin zararlı etkileri özellikle periferik sinirlerde ve kaslarda gözlenmiştir (21-24).

Etilen glikol intoksikasyonundan sonra bilateral fasyal sinir paralizisi, disartri, disfaji, ataksi, görme bozuklukları ve internal oftalmopleji meydana gelebilmektedir (25).

65 yaş ve üzeri populasyonda hayatları boyunca alkol tüketenler üzerinde yapılan bir çalışmada (kontrol grubuyla karşılaştırmalı olarak) hareket performansının içki içen grupta çok daha düşük olduğu ortaya konulmuştur (26).

Başka çalışma da alkol tüketen 100 erişkin üzerinde yapılmış ve düzenli alkol kullananlarda yüksek derecede gut, dilate kardiyomyopati, hipertansiyon ve epilepsi riski varken; düşük derecede romatizmal hastalıklar ve diabetes mellitus riski olduğu gözlenmiştir. Böylece toplum içinde ki alkol kullanımı ile kronik hastalıklar arasında ki ilişki de tanımlanabilmiştir (27).

Alkol ile myopati arasındaki ilişki açısından 14 adet literatüre rastlanıldı. Bu çalışmalarda kronik alkolik myopatiyi incelemek için kas biyopsileri yapılmıştır. Biyopsiler özellikle m.quadriceps, m.soleus, m.plantaris kaslarından alınmıştır. Biyopsiler histolojik ve biyokimyasal açıdan incelendiğinde tip2b kas fibrillerindeki atrofinin tip2a ve tip1e oranla çok daha fazla olduğu gösterilmiştir. Ayrıca rabdomyoliz ve sarkoplazmik distrofik değişimlere de rastlanılmıştır. Myopati tip2 liflerdeki atrofi ile karakterizedir. Alkol iskelet kaslarında ki karbonhidrat ile lipid metabolizmasını önemli derecede etkilemekte ve bu metabolizmalarda anormalliklere neden olabilmektedir. Alkol insülin stimülasyonunu inhibe edebilir veya insüline karşı direnç geliştirebilir. İnsülindeki bu değişiklikler sonucu mRNA protein sentezinde defektler meydana gelir ve mRNA sentezi azalır. Erken dönemde tip2b fibrillerde protein kaybı ve mitekondriyal tahribat, alfa-tokoferol ve selenyumda da azalma görülür. Tip2b fibrillerindeki anaerobik glikolitik yol artık predominanttır. İnternal yapıdaki bu değişimleri NADH diaforaz dağılımı yansıtmaktadır. Serum karnisinoz (kreatin kinaz) aktiviteside azalmıştır ve serum karnisinoz kronik alkoliklerde marker olarak kullanılmaya başlanmış olup, meydana gelen myopati ile ilişkilidir. Bunun serumdaki seviyesine göre subklinik akut myopati veya kronik alkolik myopatiler gözlenmiştir. Biyopsi sonuçlarının muskuloskleteal semptomlarla arasında yakın bir ilişki vardır. Myopati sorumlusu da esas olarak moleküler mekanizmadır. Bu etkilere etanol ve onun metabolik ürünü olan asetaldehit neden olmaktadır. Sonuçta alkolün kas fibrillerine direk toksik etki de olması, alkol kullanımıyla beraber atrofinin devamını sağlayacaktır (28-41).

SONUÇ: Akut ve kronik alkol kullanımının hareket sistemi üzerinde yapmış olduğu olumsuz etkileri göz ardı edilemez bir gerçektir. Bu bağlamda alkol kullanımının insan vücudu üzerindeki etkileri daha geniş bir perspektifte ele alınmalı ve bu konuda ileri çalışmalar yapılmalıdır.

KAYNAKLAR:

1. Jansen EC. Postural stability by foot-to-ground force measurement. Department of Orthopaedic Surgery T, Gentofte Hospital, University or Copehangen, Hellerup, Denmark. Dan Med Bull 1988 Oct;35(5):479-93

2. Diener HC, Dichgans J, Bacher M, Hulser J, Liebich H. Mechanisms of postural ataxia after intake of alcohol. Z Rechtsmed 1983;90(3):159-65

3. Schuckit MA, Smith TL, Kalmijn J, Tsuang J, Hesselbrock V, Bucholz K.

Response to alcohol in daughters of alcoholics: a pilot study and a comparison with sons of alcoholics.Department of Psychiatry, Veterans Affairs San Diego Healthcare System, CA 92161-2002, USA. Alcohol Alcohol 2000 May-Jun;35(3):242-8

4. Neiman J, Lang AE, Fornazzari L, Carlen PL.Movement disorders in alcoholism: a review. Neurology Program, University of Toronto, ON, Canada. Neurology 1990 May;40(5):741-6

5. Nieschalk M, Ortmann C, West A, Schmal F, Stoll W, Fechner G. Effects of alcohol on body-sway patterns in human subjects. Klinik und Poliklinik fur Hals-, Nasen- und

Ohrenheilkunde, Westfalische Wilhelms-Universitat Munster, Germany.

Int J Legal Med 1999;112(4):253-60

6. Whelan G. Alcohol-related health problems in the elderly. Department of Drug and Alcohol Studies, St Vincent’s Hospital, Melbourne, VIC. Med J Aust 1995 Mar 20;162(6):325-7

7. Thomke F, Vogt T, Hopf HC. Alcohol-dependent unilateral vestibular impairment persisting after a closed head injury. Neurologische Universitatsklinik, Mainz, Federal Republic of Germany. J Neurol 1990 Aug;237(5):326-7

8. Lex BW, Lukas SE, Greenwald NE, Mendelson JH. Alcohol-induced changes in body sway in women at risk for alcoholism: a pilot study. Alcohol and Drug Abuse Research Center, McLean Hospital, Harvard Medical School, Belmont, Massachusetts 02178.

J Stud Alcohol 1988 Jul;49(4):346-56

9. Jansen EC, Thyssen HH, Brynskov J. Gait analysis after intake of increasing amounts of alcohol. Z Rechtsmed 1985;94(2):103-7

10. Zilm DH, Huszar L, Carlen PL, Kaplan HL, Wilkinson DA. EEG correlates of the alcohol-induced organic brain syndrome in man. Clin Toxicol 1980 May;16(3):345-58

11. Sullivan EV, Desmond JE, Lim KO, Pfefferbaum A.Speed and efficiency but not accuracy or timing deficits of limb movements in alcoholic men and women. Department of Psychiatry, Stanford University School of Medicine, California 94305-5723, USA. edie@stanford.edu Alcohol Clin Exp Res 2002 May;26(5):705-13

12. Sullivan EV, Fama R, Rosenbloom MJ, Pfefferbaum A. A profile of neuropsychological deficits in alcoholic women. Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, California 94305-5723, USA. edie@stanford.edu Neuropsychology 2002 Jan;16(1):74-83

13. Sullivan EV, Rosenbloom MJ, Pfefferbaum A. Pattern of motor and cognitive deficits in detoxified alcoholic men. Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Stanford University School of Medicine, California 94305-5717, USA. edie@stanford.edu

Alcohol Clin Exp Res 2000 May;24(5):611-21

14. Johnson-Greene D, Adams KM, Gilman S, Kluin KJ, Junck L, Martorello S, Heumann M. Impaired upper limb coordination in alcoholic cerebellar degeneration. Psychology Service, Ann Arbor Veterans Affairs Medical Center, USA. johnsong@welchlink.welch.jhu.edu.Arch Neurol 1997 Apr;54(4):436-9

15. Serdaru M, Escourolle R, de Baecque C, Hauw JJ, Lambolez T, Constans P. Encephalopathy with pure nicotinic acid deficiency in alcoholic patients. Two cases, with anatomoclinical study in one (author’s transl)] Nouv Presse Med 1981 Dec 12;10(45):3705-7

16. Artieda J, Luquin MR, Vaamonde J, Laguna J, Obeso JA. Generalized reflex myoclonus in a patient with alcohol-sensitive spontaneous myoclonus and an abnormal gait. Department of Neurology, Clinica Universitaria, Pamplona, Spain.

Mov Disord 1990;5(1):85-8

17. Mills KR, Ward K, Martin F, Peters TJ. Peripheral neuropathy and myopathy in chronic alcoholism. Alcohol Alcohol 1986;21(4):357-62

18. Peters TJ, Martin F, Ward K. Chronic alcoholic skeletal myopathy–common and reversible. Alcohol 1985 May-Jun;2(3):485-9

19. Martin F, Peters TJ. Alcoholic muscle disease. Alcohol Alcohol 1985;20(2):125-36

20. Ratcliff EV.Alcoholic neuropathies.Aust Fam Physician 1979 Feb;8(2):171-7

21. Hodges DL, Kumar VN, Redford JB.Effects of alcohol on bone, muscle and nerve. Am Fam Physician 1986 Nov;34(5):149-56

22. Ford CS, Caldwell SH, Kilgo GR. Acute alcoholic myopathy. Am Fam Physician 1984 May;29(5):249-52

23. Juntunen J, Teravainen H, Eriksson K, Larsen A, Hillbom M. Peripheral neuropathy and myopathy. An experimental study of rats on alcohol and variable dietary thiamine. Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1979 Aug 23;383(3):241-52

24. Halliday G, Cullen K, Harding A. Neuropathological correlates of memory dysfunction in the Wernicke-Korsakoff syndrome. Department of Pathology, University of Sydney, Australia. Alcohol Alcohol Suppl 1994;2:245-51

25. Berger JR, Ayyar DR. Neurological complications of ethylene glycol intoxication. Report of a case.Arch Neurol 1981 Nov;38(11):724-6

26. Nelson HD, Nevitt MC, Scott JC, Stone KL, Cummings SR. Smoking, alcohol, and neuromuscular and physical function of older women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Division of General Internal Medicine, Oregon Health Sciences University, Portland 97201-3098.JAMA 1994 Dec 21;272(23):1825-31

27. Lutalo SK, Mabonga N. A clinical assessment of the consequences of alcohol consumption in ‘communal’ drinkers in the Zimbabwean Midlands. Harare Central Hospital, Zimbabwe. Cent Afr J Med 1992 Sep;38(9):380-4

28. Martin F, Ward K, Slavin G, Levi J, Peters TJ. Alcoholic skeletal myopathy, a clinical and pathological study. Q J Med 1985 Jun;55(218):233-51

29. Teravainen H, Juntunen J, Eriksson K, Larsen A. Myopathy associated with chronic alcohol drinking. Histological and electrophysiological study.

Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1978 May 5;378(1):45-53

30. Preedy VR, Salisbury JR, Peters TJ.Alcoholic muscle disease: features and mechanisms.. Department of Clinical Biochemistry, King’s College School of Medicine and Dentistry, London, U.K. J Pathol 1994 Aug;173(4):309-15.

31. Preedy VR, Peters TJ.Alcohol and skeletal muscle disease. Department of Clinical Biochemistry, King’s College School of Medicine & Dentistry, London, U.K. Alcohol Alcohol 1990;25(2-3):177-87

32. Rozhold O, Vojacek K. Alcoholic myopathy Cesk Patol 1986 Mar;22(1):35-40

33. Preedy VR, Paice A, Mantle D, Dhillon AS, Palmer TN, Peters TJ.Alcoholic myopathy: biochemical mechanisms. Department of Nutrition and Dietetics, King’s College London, 150 Stamford Street, SE1 9NN, London, UK.Drug Alcohol Depend 2001 Aug 1;63(3):199-205

34. Wassif WS, Sherman D, Salisbury JR, Peters TJ. Use of dynamic tests of muscle function and histomorphometry of quadriceps muscle biopsies in the investigation of patients with chronic alcohol misuse and chronic fatigue syndrome. Department of Clinical Biochemistry, Kings College School of Medicine and Dentistry, London, UK. Ann Clin Biochem 1994 Sep;31 ( Pt 5):462-8

35. Sestoft L, Iversen P, Nordgaard I, Amris S, Joen T, Overgaard O, Klitgaard H. Working capacity and expression of myosin heavy chain isoforms in skeletal muscle of chronic alcoholic men without liver disease after 1 day and 4 weeks of alcohol abstinence. Department of Medicine F, Gentofte Hospital, Hellerup, Denmark.

Clin Sci (Lond) 1994 Apr;86(4):433-40

36. Wassif WS, Preedy VR, Summers B, Duane P, Leigh N, Peters TJ. The relationship between muscle fibre atrophy factor, plasma carnosinase activities and muscle RNA and protein composition in chronic alcoholic myopathy. Department of Clinical Biochemistry, King’s College School of Medicine and Dentistry, London, U.K. Alcohol Alcohol 1993 May;28(3):325-31

37. Duane P, Peters TJ. Serum carnosinase activities in patients with alcoholic chronic skeletal muscle myopathy. Division of Clinical Cell Biology, MRC Clinical Research Centre, Harrow, Middlesex, U.K.Clin Sci (Lond) 1988 Aug;75(2):185-90.

38. Trounce I, Byrne E, Dennett X, Santamaria J, Doery J, Peppard R. Chronic alcoholic proximal wasting: physiological, morphological and biochemical studies in skeletal muscle. Department of Medicine, St Vincent’s Hospital, VIC.

Aust N Z J Med 1987 Aug;17(4):413-9

39. Preedy VR, Adachi J, Ueno Y, Ahmed S, Mantle D, Mullatti N, Rajendram R, Peters TJ. Alcoholic skeletal muscle myopathy: definitions, features, contribution of neuropathy, impact and diagnosis. Department of Nutrition and Dietetics, King’s College London, UK. victor.preedy@kcl.ac.uk Eur J Neurol 2001 Nov;8(6):677-87

40.Martin FC, Slavin G,Levi AJ,PetersTJ.Investigation of the organelle pathology of skeletal muscle in chronic alcoholism. J Clin Pathol 1984 APR; 37(4):448-54.

41.Slavin G,Martin F ,Ward P , Levi J,Peters T.Chronic alcohol excess is associated with selective but reversible injury to type 2B muscle fibres.J Clin Pathol 1983 Jul;36(7):772-7.

77a3

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

T.c.

T.C.

SELÇUK ÜNİVERSİTESİ

SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

PERİODONTOLOJİ ANABİLİM DALI

APOPTOZİS

Periodontal Doku Sağlığı ve Patolojilerinde Rolü

DOKTORA SEMİNERİ

Dt.Mustafa TUNALI

DANIŞMAN

Prof.Dr.Tamer ATAOĞLU

KONYA 2002

1.APOPTOZİSİN TANIMI

Son otuz yılda histopatoloji, genetik ve moleküler biyolojide yapılan yoğun araştırmalar bütün hayvansal hücrelerin kendilerini öldürecek bir genetik düzeneğe sahip olduğunu ortaya koymuştur. Normal koşullar altında zedelenmiş veya yaşlanmış hücreler organizmanın hücresel homeostazının sağlanması için apoptozis olarak adlandırılan iltihabi olmayan ve enerji gerektiren bir tür hücre ölümü ile kendilerini feda ederler (9,12,16). Apoptozis fizyolojik hücre ölümünün en sık görülen formudur ve birçok mekanizmada kilit rol üstlenir.

Bu ölüm şekli 1970li yılları öncesinde büzüşme nekrozu olarak tanımlanmaktaydı, ilk kez, Kerr ve ark (9) tarafından Latince sonbaharda ağaçlardan veya çiçeklerden kuruyan yaprakların düşmesini anlatan apoptosis sözcüğü ile adlandırılmıştır. Bu tanımlamadan sekiz yıl sonra da Wylie ve ark ilk olarak deneysel apoptozisi gerçekleştirmişler ve DNA yıkımının apoptozisin en belirgin özelliği olduğunu ortaya koymuşlardır (2).

2.APOPTOZİSİN ÖNEMİ

Apoptozis programlanmış bir mekanizmadır ve embriyogenezis, immün repertuarının gelişimi ve iltihabi olayların çözülmesi gibi birbirinden farklı birçok süreçte istenmeyen hücrelerin yok edilmesi için gerekli bir olaydır. Yine, apoptozis ve hücrelerin ortadan kaldırılması arasındaki bir denge de organizmanın iltihabi olaylardan veya otoreaktiviteden korunması için önemlidir (12).

Embriyonik gelişim esnasında organogenezis safhasında Müllerian ve Wolffian kanallarının gerilemesi, parmak arası perdelerin yok olması ve kalp gibi lümene sahip organların lümenlerinin oluşması apoptosis ile gerçekleşir (8,11). Embriyonik gelişim tamamlandıktan sonra da çok sayıda hücrenin sürekli yenilenmesi gerekir. Örneğin, kırmızı ve beyaz kan hücreleri bütün hayat boyunca hematopoetik projenitör hücreler tarafından yenilenirler, bu hücrelerin optimum kan seviyelerinde tutulması için fizyolojik hücre ölümü gerekli bir olaydır. Ayrıca menstrüel siklüs sırasında endometriumun hormon-bağımlı involusyonu, sitokin azlığından sonra immün hücrelerin ölümü, T-hücrelerinin gelişen timusta negatif seleksiyon yolu ile silinme mekanizmasında olduğu gibi çok sayıda fizyolojik olayda apoptozisin rol oynadığı düşünülmektedir.

Buna karşın irradyasyon ve virus enfeksiyonları gibi patolojik uyaranlar da apoptozisi uyarabilir. Örneğin Councilman cisimcikleri olarak adlandırılan apoptotik hücre parçacıkları hepatitte karaciğer hücrelerinde bulunmuştur. Bu durumlarda vücut virus ile enfeke hücreleri bu şekilde ortadan kaldırır. Ayrıca hücresel immüniteden sorumlu olan T-lenfositleri de virüs ile enfekte hücrelerde apoptozisi uyararak virüslere karşı koyar.

Apoptozisin normal mekanizmasının bozulmasının kanser oluşumunun önemli bir nedeni olduğu düşünülmektedir. Bcl-2nin aşırı salınması lenfomanın spesifik bir tipinde saptanmıştır. P53 gen ürünü, DNA hasarında apoptozise geçişte önemli bir rol üstlenir. İnsanlarda görülen birçok kanserde P53 geninin normal fonksiyonlarını yapmadığı saptanmıştır.

Apoptozis mekanizmasının bozulması ile kanserin arasında yakın bir ilişki olduğu gibi, apoptozisin aşırı olduğu zamanlarda da birçok hastalık görülebilir. Alzheimer hastalığında apoptozis artışının önemli rolü olduğu saptanmıştır. Lupus erythematosus ve rheumatoid arthritis gibi otoimmün hastalıklarda da apoptotik mekanizmanın bozukluğu söz konusudur.

TABLO I. Moleküler Patoloji için kullanılan kısaltmalar:

TUNEL Terminal deoxynucleotidyl transferase (Tdt)- mediated dUTP- biotin nick end-labeling

CED Caenorhabditis Elegans isimli nematodta keşfedilen ölüm kontrol genleri

CED-3 ve 4 Apoptozisi destekleyen genler ( İnsanda Caspase homoloğu )

CED-9 Apoptozisi inhibe eden genler ( İnsand Bcl-2 homoloğu )

Apaf-1 Apoptotik proteaz aktive edici faktör-1

TNF-? Tümör nekroz faktörü

TNF-ß (Lenfotoksin)s

Fas TNF ailesinden (Apo-1 veya CD95)

45 kd ağrlığında tip 1 glikolize transmembran reseptörü

Fas-ligand Apptozisi uyaran 40 kdluk tip 2 transmembran proteini

c-myc Bir proto-onkojen ( myelocytoma oncogene )

Bcl-2 Anti-apoptotik protein İlk defa insan B-cell lymphomalarında bulunmuştur

Bad Bcl-2 promotion apoptosisin bir üyesi

ATP Adenozin trifosfat

PCNA Proliferating cell nuclear antigen

INOS İndüklenebilir nitrik oksit sentaz

NO Nitrik oksit

Thy-1 Anti-timosit 1 antijeni

(sıçanlarda glomerül mesangial hücre membranında benzer bir antijen vardır)

3.APOPTOZİS MODELİ

3.1.Nematodun öyküsü: Apoptozisin moleküler yapısı için bir model

Caenorhabditis elegans isimli nematod üzerinde 1990ın ilk yıllarında yapılan ayrıntılı çalışmalar apoptozisin genetik ve moleküler mekanizmalarının anlaşılmasında oldukça yardımcı olmuştur (6,9).

Caenorhabditis elegans

Toprakta yaşayan, mikroskopik (~1mm) bir nematod (yuvarlak solucan) türüdür. Bazı özellikleri bu organizmanın biyolojide model haline gelmesini sağlamıştır (Resim 1).

Yüksek organizmalarda bulunan sindirim, sinir, kas ve üreme gibi sistemlerin bu nematodta en basit şekli ile yer alması.

Küçük olduğundan ve çabuk çoğaldığından dolayı petri kutusunda hızlı bir şekilde kolayca üretilebilmesi.

Transparan oluşu bu organizmayı her döneminde mikroskobik gözleme uygun hale getirir (zigot, 558 hücreli yeni doğan, 959+ hücreli yetişkin dönem).

DNA enjekte edilerek kolaylıkla transgenlerle transforme edilebilir.

Ölmeden önce (yaşam süresi 2-3 haftadır) yaşlanma belirtileri göstediğinden, yaşlanma süreci hakkındaki araştırmalar için yararlıdır.

Bu hayvanlar hermafrodittir, hem sperm hem yumurta üretirler, çoğunlukla kendi kendilerini fertilize ettiklerinden herhangi bir resesif allel için hızlı bir şekilde homozigot haline gelebilir ve fenotipte görülebilir.

Mayoz bölünmedeki bağlantı bozukluklarda bir X kromozomlarını kaybederek erkek haline gelebilirler.

Caenorhabditis elegans genom şifresi çözülmüş birinci çok hücreli ökaryottur. 19.820 gen ve 9.5 x 1.000.000 baz çifti DNA içerir.

Embriyolojik gelişimi sırasında 131 hücre apoptozisle ölür. Bu genetik olarak programlanmış süreçteki bir hata ciddi anomalilere neden olur.

Resim 1:Hemen doğduktan sonraki Caenorhabditis elegans (558 hücreli, 0.3mm boyunda)

Caenorhabditis elegans ile ilgili çalışmalar apoptozisin birbirini izleyen dört evresi olduğunu göstermiştir :

Hücreyi intihara götüren hücre içi veya hücre dışı uyarılma

Hücre içi proteazların aktivasyonu ile hücrelerin öldürülmesi

Apoptotik hücrelerin diğer hücreler tarafından ortadan kaldırılması

Apoptotik hücre parçacıklarının lizozomlar içinde yıkımı (7)

3.2.Apoptozisin genetik kontrolü:

Bu aşamalar C. Elegansda CED (for cell death abnormal) genleri ile kontrol edilir ve bu genler nematodlardan insanlara kadar geniş bir yelpazede hayvansal evrimleşme boyunca oldukça iyi korunmuştur. CED-3 ve CED-4 genlerinin ürünleri apoptozis için gerekli iken, CED-9 bu genleri inhibe ederek apotozise engel olur. CED-3 bir sistein içeren aspartil proteaz, bir kaspazdır (caspase). Bu enzim, DNA tamir enzimleri, çekirdek zarı komponentleri ve apoptotik hücredeki DNAnın yıkımından sorumlu endonükleazlar gibi birçok hücresel proteini aktive eder. CED-3 memeli hücrelerinde caspaselar ile, CED-4, apoptozis proteazı aktive eden faktör-1 (Apaf-1) ile, CED-9 ise apoptozisi önleyen Bcl-2 ailesi ile homologdur (1).

Apoptozisin kontrolünde birçok mekanizma rol oynar. Temel ölüm sinyalleri Fas, Fas ligand, TNF, c-myc ve ana ölüm destekleyici proteinleri Bad ve Baxdır (TabloII, Şekil 1). Diğer taraftan Bcl-2, Fas/APO-1 ilişkili apoptozisi inhibe ederek apoptozisin kontrolüne katkıda bulunan bir hücre içi inhibitör proteindir.

CED-3 Geni ve Kaspaz enzimleri : Kaspaz (caspase-cysteine aspartyl protease) adındaki proteaz ailesini kodlar. Kaspazlar apoptozisin aktivasyonunda major rolü üstlenirler. Hücre ölümünde rol alan çok sayıda molekül kaspazlar tarafından yönlendirilirler. Örneğin apoptozis sırasında özgün ve sistematik biçimde DNA parçalanmasını sağlayan nükleazları kaspazlar aktive eder. Ayrıca kaspazlar DNA tamir sistemlerinin inaktivasyonundan da sorumlu moleküllerdir. Yüksek yapılı omurgalılarda çok sayıda kaspaz enzimi mevcuttur ve bu enzimler arasında oluşan zincirleme aktivasyonlarla Kaspaz şelelesi (Caspase cascade) olarak adlandırılan reaksiyonlar oluşur. Birçok bilim adamı kaspazlara ICE-like der, bunun nedeni kaspaz enzimlerinin İnterlökin covered enzim (ICE) ile benzer yapılarıdır.

Caspase-8: Fas ligand sinyallerinin etkin olduğu durumda, mekanizmanın erken döneminde Kaspaz-8 (FLICE olarak bilinir) aktive olur ve bu kaspaz şelalesini harekete geçirir.

Caspase-9: Apoptozisin internal mekanizmasında görev alan, kaspaz ailesinin bir üyesidir. Apoptozisin başlangıç evresinde Apaf-1e bağlandıktan sonra diğer kaspazları aktive ederek kaspaz-zincirleme reaksiyonlarını başlatır.

TNF-? ve ß: Hücrenin TNF reseptörlerine bağlanan bu moleküller, apoptozisin eksternal mekanizmasında yer alırlar. Apoptozisi indükleyici potansiyelleri vardır.

CED-4 geni: CED-4 geni C. Elegansda CED-3 geni ürününün oluşumunu hızlandıran bir proteini kodlar. Sonuçta pro-kaspazdan aktif kaspaz oluşumunu sağlayarak apoptozisi hızlandırır. İnsanda Apaf-1 (Apoptotik proteaz aktive edici faktör-1) benzer bir genin ürünüdür, apoptozisin aktivasyonundan sorumludur.

CED-9: CED-9 geni C. Elegansda apoptozisi inhibe eden bir ürünü kodlar. İnsanlarda Bcl-2 ailesine ait proteinler benzer rolü üstlenirler, fakat insanlarda mekanizma daha komplekstir, çünkü aynı ailedeki bazı proteinler apoptozise neden de olabilirler. Apoptozisten koruyucu proteinler mitokondrilerle ilgilidirler, fakat kesin mekanizmaları hala tam olarak açık değildir.

Apoptozis, hücre sitoplazmasının yoğunlaşması ve çekirdeğin piknozu ile karakterize hücre büzülmesi ile başlar, sitoplazma membranı bozulmadan kalır. Bir sonraki evrede, çekirdek parçalanması olur (7,1). Son evrede içinde birçok sağlam organel ve çekirdek parçalarını içeren membranlı veziküllere ayrılır. Bu hücresel komponentler apoptotik cisimcikler olarak adlandırılır ve bu oluşumlar, hücrenin zararlı olabilecek içeriğinin kontrolsüz salınımının neden olabileceği herhangi bir iltihabi reaksiyonu uyarmadan komşu hücreler veya makrofajlar tarafından fagosite edilir.

Çekirdeğin parçalanması, özellikle spesifik bir endonükleaz (CAD-caspase- activated deoxyribonuclease) tarafından yapılır. Bu enzimler, birçok hücre içi hedefleri etkileyerek DNAnın özel bir şekilde parçalanmasına ve bir fosfatidil serini ortaya çıkaran plazma membran değişikliklerine neden olur.

Şekil 1 :Memeli hücrelerinde apoptotik programın basitleştirilmiş şekli (7)

4.APOPTOZİS MEKANİZMALARI

Hücrenin apoptotik olarak uyarıldığı ve programlanmış hücre ölümünü başlatan iki temel mekanizma belirlenmiştir.

İnternal sinyallerle apoptozis mekanizması

Eksternal sinyallerle apoptozis mekanizması

İnternal sinyallerle apoptozis mekanizması

Sağlıklı hücrelerin mitokonrilerinin dış membranında Bcl-2 proteini , membran yüzey proteini olarak eksprese olur. Bcl-2 proteini Apaf-1 protein molekülüne bağlı olarak bulunur. Hücrede oluşan iç hasar Bcl-2 proteinini etkileyerek Apaf-1 molekülünün kopmasına neden olur. Bu olay mitokondrinin içinde bulunan citokrom-cnin sitoplazmaya sızmasına neden olur.

Salınan citokrom-c ve Apaf-1 ile birlikte kaspaz-9 moleküllerine yapışırlar. Citokrom-c, Apaf-1 ve kaspaz-9 molekülleri ATP varlığında birleşerek apoptozom diye adlandırılan bir kompleks oluşturulurlar (Şekil:2). Bu olaylar sitozolde oluşur. Kaspaz-9 diğer kaspazlara bağlanarak aktive olmalarını sağlar. Bu reaksiyonlar kompleman veya pıhtılaşma mekanizmalarındakine benzer bir biçimde oluşur ve sitoplazmadaki yapısal proteinlerin sindirimine, kromozomal DNAnın parçalanmasına, hücrenin fagosite edilmesine yol açar

Şekil 2: İnternal apoptozis mekanizması

Eksternal sinyallerle apoptozis mekanizması

Fas ve TNF reseptörleri, hücre membranında bulunan integral proteinlerdir. Reseptör kısımları hücre yüzeyinde bulunur. Bu reseptörlere FasL ve TNF-? ve ß gibi ölüm aktivatörlerinin bağlanması ile bu reseptörler sitoplazmaya apoptotik sinyalleri iletirler. Bunun sonucunda kaspaz-8 aktive olur. Kaspaz-8, Kaspaz-9a benzer bir mekanizma ile diğer kaspazları aktive eder ve sonuçta hücrenin fagosite edilmesine sebep olur.

Örneğin Sitotoksik T-hücreleri virüs ile enfekte olmuş hücreleri Fas reseptörlerini uyararak öldürürler (Şekil 3).

Şekil 3: Eksternal apoptotik mekanizma

Apoptotik süreç, bir kere başladıktan sonra hızla ilerler. Apoptotik hücrelerin komşu hücreler ve makrofajlar tarafından 1-6 saat içinde ortadan kaldırılması nedeniyle dokularda yalnızca birkaç örnek görülebilir. Bu hücreler ışık mikroskobunda koyu, piknotik çekirdekli ve çoğu kez etrafı şeffaf bir daire ile çevrili, büzüşmüş (shrunken) olarak görülürler (Resim2).

Resim 2: Apoptozis aşamasındaki bir hücre

TABLO II. Memelilerde apoptozisi kontrol eden genler

Apoptotik ölüme götüren sinyaller c-myc (myelocytoma oncogene)

Fas (APO-1, CD95)

Tümör nekroz faktörü (TNF, Fas ligand, vs.)

Hid

p53 (Tümör süpressör geni)

E1A/E1B

Ölümü uyaran genler Bad

Bax

Bak (Bcl-2 homoloğu)

Bcl-X5

Sistin proteazlar Ced-3, Ced-4 (Caenorhabditis elegans genleri)

(Kaspazlar)

Anti-apoptotik genler Bcl-2 (B-hücreli folliküler lenfoma, Ced-9)

Bcl-XL

Hücrenin bu süreci enerji gerektirir. Enerji gereksinimi apoptozisi nekrozdan ayıran önemli bir farktır. Araştırma sonuçlarına göre ATPnin hücre içi düzeyinin de hücre ölüm şeklinin seçiminde belirleyici bir rol üstlendiğini göstermektedir (7). Deneysel çalışmalarda, ATP bulunan ortamlarda seçilen hücre ölüm şekli apoptozis olurken, ATP yoksunluğu olan ortamlarda hücre ölümü daha çok nekroz şeklinde gerçekleşmektedir. Deneysel verilere dayanarak, apoptozisin son evresinde çekirdek kondensasyonu ve DNA yıkımı için glikoliz ve mitokondrial solunum ile ATP sağlanmasının gerekli olduğu ileri sürülmüştür. ATP, apoptozisin geç dönemlerinde harekete geçen bazı özel kaspazların aktivasyonunda da önemli bir etmendir (1,7,9).

Nekroz birçok yönü ile apoptozisten ayrılır (Tablo III). Örneğin, hücre zarları apoptotik süreçte sağlam kalırken, zarın bütünlüğünün bozulması ve geçirgenliğinin artışı sonucunda ortaya çıkan hücresel şişme, nekroz sırasında görülen en önemli değişikliklerden biridir (1). Hücre zarlarının bozulması mitokondri, endoplazmik retikulum ve polizomlar gibi birçok hücre içi organellerin ikincil zedelenmesi ile sonuçlanır.

Nekrozun geç dönemlerinde, plazma membranlarının yırtılması ve mitokondriyal şişmeyi sitoplazmik organellerin ve lizozomların ortama salınması izler. Parçalanan lizozomlardan açığa çıkan hidrolazlar hücresel yıkımın hızlanmasına katkıda bulunurlar. Nekrozun son döneminde çekirdek DNAsı birçok, özgün olmayan parçalara ayrılır.

Resim 3: Nekrozun hücresel süreci

Resim 4 : Apoptozisin hücresel süreci

TABLO III . Apoptozis ve Nekrozun Karşılaştırılması

Apoptozis Nekroz

Yol açan nedenler ATP yoksunluğu olmayan ATP yoksunluğu olan anoksi, açlık

fizyolojik ve patolojik durumlar fiziksel veya kimyasal travmalar

Biyokimyasal özellikler

ATP gereksinimi Var Yok

DNA 185 baz çifti içeren internükleozomal Rastgele bölünme

bölünme

Protein Kaspaz aktivasyonu Özgün olmayan yıkım

Substratlar Özgün substratlar Özgün olmayan substratlar

Histoloji

Hücre Kromatin yoğunlaşması, tek tek Hücre şişmesi, toplu hücre ölümü,

hücre ölümü, apoptotik cisimcikler çekirdek parçalanması

Organeller Sağlam Zedelenmiş

Mitokondria Şişme, sitokrom-C salınımı ATPden yoksun, şiş, parçalanmış

Sitoplazma membranı Sağlam, vezikülleşme Bozulma, geçirgenlik artışı

Ölü hücre Temizlenmesi Komşu hücreler ve makrofajlar Bölgeye gelen fagositler

Doku reaksiyonu Hafif veya hiç yok İltihaplanma

5.APOPTOZİSİN HASTALIKLARLA İLİŞKİSİ

Apoptozis-Kanser ilişkisi

Kansere neden olan bazı virüsler enfekte ettikleri hücrelerde fizyolojik apoptozisi engellerler. Bu şekilde davranan iki tip Human papilloma virüsu (HPV)nun serviks kanseri oluşturdukları saptanmıştır. HPV virüslerinden biri E6 adında protein üreterek apoptozisi başlatan P53e bağlanır ve apoptozisi inaktive eder.

Burkitt lenfoma ve Mononükleosise neden olan Epstein-Barr virüsü de Bcl-2ye benzer bir protein salgılar veya salgıladığı bir diğer proteinle hücrenin Bcl-2 protein üretimini arttırmasını indükler. İki olay da hücreyi apoptozise karşı daha dirençli kılar. Bu şekilde çoğalmaya devam eden hücre kanser hücresi haline gelir.

Kanser hücreleri virüsler olmadan da apoptozisi engelleyebilirler. B-hücre lösemilerinin ve lenfomaların bazı tiplerinde Bcl-2 proteini yüksek seviyede eksprese edilir. Bu apoptozis uyarılarını bloke eder.

Melanoma (deri kanserlerinden en tehlikelisi) apoptozise, Apaf-1i kodlayan genin ekspresyonunu engelleyerek direnç gösterir. Bazı kanser hücreleri (özellikle akciğer ve kolon) sitotoksik T-hücrelerinin FasLigand kısımlarını bağlayan bir molekül salgılayarak T-hücrelerinim apoptozis mekanizmalarını başlatmalarına izin vermezler. Dolayısıyla bozulan bu mekanizma kanser hücrelerinin fizyolojik apoptozisini engeller.

Apoptozis ve AIDS

AIDS (acquired immunodeficiency syndrome)in en önemli belirtisi CD4+ T-hücrelerinin kanda çok düşük seviyelere inmesidir (normal seviyeleri1000/µl). CD4+ T-hücreleri (T helper) direk veya indirek olarak bütün immün cevap ile ilişkidedirler. Sayıları 200/µlnin altına düştüğünde hasta etkin immün cevap gösteremez ve enfeksiyöz bir hastalık nedeni ile ölüm tehlikesi ile karşılaşır.

Günümüze kadar yapılan çalışmalarda HIV (Human immunodeficiency virus) virüsünün T-yardımcı hücrelerini enfekte ettiği ve yüksek ölüm oranına ulaşan T- yardımcı lenfositlerinin kandaki sayılarının azaldığı düşünülmekteydi. Fakat son araştırmalar bu görüşü desteklememektedir. İnsan kanındaki T-yardımcı hücrelerinin sadece 1/100.000inin virüs ile enfekte olduğu saptanmıştır. Bu durumda enfekte olmamış çok sayıdaki CD4+ T-hücresinin neden öldüğü sorusu gündeme gelmektedir. Mekanizma tam olarak hala anlaşılamamakla birlikte, araştırmalar bu olayda apoptozisin rol oynayabileceğini ortaya koymaktadır. Bütün T hücreleri (enfekte olan ve olmayan) Fas reseptörleri eksprese ederler. HIV geninin ekspresyonu (Nef adında) HIV ile enfekte hücrelerde Fas Ligand molekülünün hücre yüzeyinde çok miktarda eksprese edilmesine sebep olur. Enfekte T-yardımcı hücreleri enfekte olmayanlar ile karşlaşınca FasL Fas ile birleşerek enfekte olmayan hücrede apoptozisin başlamasına neden olur. Bu mekanizmanın AIDS hastalığında önemli rol oynadığı düşünülmektedir.

Apoptozis ve Organ Transplantasyonu

Çok eskiden beri gözün anterior kısmı, testisler gibi vücudun belirli bölgelerinin immün açıdan özel bölgeler olduğu bilinmektedir. Bu bölgedeki hücrelere immün sistem etki etmemektedir. Son araştırmalar bu bölgelerdeki hücrelerin, vücudun diğer bölgelerinden farklı olarak yüzeylerinde sürekli yüksek düzeyde FasL eksprese ettiklerini göstermiştir. Antijen reaktif T-hücreleri (yüzeylerinde Fas reseptörü eksprese ederler) bu bölgelere ulaştıklarında FasL eksprese eden hücreler tarafından apoptozis ile öldürülürler. Bu buluşlar greft atılımının önlenmesinde yeni yöntemlere ışık tutacak niteliktedir.

TUNEL tekniği

Apoptotik hücre fraksiyonları, ilk kez Gavrieli ve ark (10) tarafından tanımlanan Terminal deoxynucleotidyl transferase (Tdt)- mediated dUTP-biotin nick end-labeling (TUNEL) yöntemi ile ortaya konulabilir ve sayılabilir. Tepkime oldukça özgündür ve yalnızca apoptotik çekirdekler boyanır. Yöntem Tdtnin polydeoxynucleotide polimerinin sentezini takiben DNAnın 3-OH uçlarına özgün olarak bağlanması üzerine dayanır. Kesitlerdeki çekirdek DNAsı önce proteolitik bir işleme tabi tutulur ve tdt, DNA kırılmalarının olduğu alanlarda biotinli deoksiüridini birleştirmek için kullanılır. Sinyaller, avidin- peroksidaz sistemi ile çoğaltılır ve ışık mikroskobu ile görülebilen klasik histokimyasal belirlenmesi olanaklı hale gelir (5,13).

Resim 5: TUNEL tekniği kullanılarak apoptotik hücrelerin belirlenmesi

4. Periodontal Dokular ve Apoptozis:

Tıp alanlarındaki gelişmelere paralel olarak diş hekimliğinde ve periodontolojide de 90lı yılların ikinci yarısından sonra apoptozis konusunda araştırmalar yapılmıştır. Moleküler ve genetik histolojinin sunduğu en yeni yöntemlerden de yararlanılarak ağız dokularının programlanmış hücre ölümü ile ilişkileri araştırılmıştır.

Kumamato ve ark. (10) yaptıkları çalışmada diş germlerini, benign ameloblastomaları ve malignant ameloblastomaları apoptozis ile ilişkili Fas, Fas-ligand, Caspase-3 ve tek zincirli DNA yapıları yönünden incelemişlerdir. Diş germlerine göre Fas-ligand ekspresyonu benign ameloblastomalarda benzer olmasına rağmen Fas reseptörleri daha az sayıda gözlenmiştir. Malign ameloblastomalarda ise Fas-ligand ekspresyonu artmış olmasına rağmen Fas reseptör ekspresyonları çok düşük seviyelerde saptanmıştır. Bu olay malignant hücrelerin immün sistemin hücre ölüm sinyallerinden nasıl kurtulabildiklerini de gösteren bir olaydır. Apoptotik reaksiyonlar malignant ameloblastomalarda benignlere göre daha az sıklıkta gözlenmiştir. Bu veriler malign olan ameloblastomalarda odontojenik epitelyal hücrelerin hücre turn-overinin malignansilerde bozulduğunu da gösterir. Kumamoto ve ark.nın (10) yaptıkları araştırmanın sonuçları apoptozis ile ilişkili faktörlerin epitelyal odontojenik tümörlerin onkogenezisi ve hücre farklılaşmasında rol oynadıklarını ispatlamaktadır.

Noxon ve ark. (14) ratlarda yaptıkları çalışmada apoptozisin ortodontik remodelasyon sonrasında ağız dokularında bulunan osteoklastların klirensi üzerindeki etkisini araştırmışlardır. Dört farklı periodontal bölgeden örneklere göre alveolar kemikteki remodelasyon sonrasında osteoklastların çoğunlukla apoptozis ile yıkıma uğradıklarını göstermişlerdir.

Periodontal dokuların yaşlanma ile apoptoziste gösterdikleri değişiklikler konusunda Sakai ve ark. (15) araştırma yapmıştır. Bu amaçla değişik yaş gruplarından seçtikleri farelerin periodontal dokuları incelenmiştir. Araştırma sonuçları epitel katlarında hücre davranışları yönünden yaşa bağlı farklılık olmadığını, benzer sonuçların submukozal bağ dokusu proliferasyonu açısından da geçerli olduğunu, ancak yaşlanma sonucu oral ve birleşim epitelinin submukozal bağ dokusunda apoptozis artışı ile hücresel komponentlerin azaldığı gözlenmiştir. Submukozal bağ dokusundaki hücresel komponentlerin yaşlanmaya bağlı dişeti çekilmesi ve birleşim epitelinin apikal migrasyonunun nedeni olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca yaşlanmaya bağlı periodontal hastalık yatkınlığı da aynı görüş ile açıklanabilir.

Gamonal ve ark. (4) yaptıkları çalışmada kronik periodontitisli bireylerde sağlıklı bireylere göre apoptozisin daha fazla görüldüğünü göstermişlerdir. Ayrıca apoptozise uğrayan periodontal dokulardaki hücrelerin çoğunluğunu nötrofillerin oluşturduğuna dikkat çekmişlerdir. Gramonal ve ark.nın (4) bulgularına göre enflamasyonlu alanlarda mikrobiyal ve konak faktörleri periodontal dokulardaki apoptozisi artırmaktadır, ve kronik periodontitiste görülen doku yıkımının bir kısmından apoptozis sorumludur.

Nötrofiller konak savunma mekanizmasının ilk hattını oluşturan hücreler olmaları ve periodontal hastalıklarda üstlendikleri önemli roller nedeniyle periodontolojide çok sayıda araştırmanın konusu olmuşlardır. Apoptozis ile ilgili olarak da nötrofillerle ilgili çalışmalar yapılmıştır, fakat günümüze kadar kesin bir sonuç alınamamıştır.

Crawford ve ark. (3) nötrofillerin sağlıklı gingival sulkusta, hastalıklı alanlarda (periodontal cep) ve tükrükteki ölüm mekanizmalarını inceleyen araştırma yapmışlardır. Bu çalışmada her üç alandaki nötrofillerin yaklaşık %30unun ölü olduğu ve sadece nötrofillerin %1inin apoptotik olduğu sonucu çıkmıştır. Bu araştırmanın verilerine göre her üç alandaki nötrofiller apoptozisle değil, temelde nekroz ile ölmektedir. Önceki araştırmalara göre çelişkili çıkan bu sonuçlar, her alanda olduğu gibi periodontolojide de apoptozis mekanizmalarının anlaşılması ve apoptozisin rollerinin açıklanabilmesi için daha çok sayıda araştırmanın gerekliliğini ortaya koymaktadır. Doksanlı yılların ikinci yarısından sonra büyük bir ivme kazanan apoptozis ile ilgili araştırmaların önümüzdeki yıllarda da artarak sürmesi beklenebilir.

KAYNAKLAR

Amore A, Coppo R. 2000; Role of apoptosis in pathogenesis and progression of renal disease. Nephron; 86:99-104.

Cohen J. 1993; Programmed cell death and apoptosis in lyphocyte development and function.; Ches;, 103(3): 99S.

Crawford J, Wilton J, Richardson P. 2000; Neutrophils Die in the Gingival Crevice, Periodontal Pocket, and Oral cavity by Necrosis and Not Apoptosis: J Periodontol; July: 1121-1128.

Gamonal J, Bascones A, Acevedo A, Blanco E, Silva A. 2001; Apoptozis in Chronic Adult Periodontitis Analyzed by In Situ DNA Breaks, Electron Microscopy, and Immunohistochemistry. J Periodontol ; April: 517-524.

Gavrieli Y, Sherman Y, Ben-Sasson SA. 1992; Identification of programmed cell death in situ via specific labeling of nuclear DNA fragmentation. J Cell Biol; 119: 493-501.

Güçer Ş, Tınaztepe K. 2001; Böbrek hastalıklarında apoptozisin rolü. Hacettepe Tıp Dergisi; 32(2) : 160-168

Hetts SW. 1998; To die or not to die. An overview of apoptosis and its role in disease. JAMA; 279: 300-7

Hockenbery D. 1995; Defining Apoptosis. Am J of Pathology. 146(1): 16-19.

Kerr JFR, Wyllie AH, Currie AR. 1972; Apoptosis : Abasic biological phenomenon with widespread implications in tissue kinetics. Br J Cancer; 26: 239-57.

Kumamato H, Kimi K, Ooya K. 2001; Immunohistochemical analysis of apoptosis-related factors (Fas, Fas ligand, caspase-3 and single- stranded DNA) in ameloblastomas. J Oral Pathol Med:30: 596-602.

McGee J.OD., Isaacson PG and Wright NA. 1992; Cell injury and cell death. Oxford Textbook of Pathology. Vol: 1 (3.1.2), 142-147.

Mene P, Amore A. 1998; Apoptosis: potential role in renal diseases. Nephrol Dial Transplant; 13: 1936-43.

Negoescu A, Lorimier P, Labant- Moleur F, et al. 1999; In situ apoptotic labeling by the TUNEL method: Improvement and evaluation on cell preparations. J Histochem Cytochem; 38:1177-83.

Noxon S, King G, Gu G, Huang G. 2001; Osteoclast clearance from periodontal tissues during orthodontic tooth movement. American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedic.;November: 466-476.

Sakai T, Kiyoshima T, Kobayashi I. 1999; Age-Dependent Changes in the Distribution of BrdU- and TUNEL-Positive Cells in the Murine Gingival Tissue. JPeriodontol; September:973-980.

Savill J. 1994; Apoptosis and kidney. J Am Soc Nephrol; 5 : 12-21.

2596

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

Çoğul Gebelik

ÇOĞUL GEBELİK

GEBELİK SIRASINDA BİRDEN FAZLA FÖTÜSÜN BULUNMASIDIR.

YÜKSEK RİSK GURUBUNDADIR

İkiz Gebelikte

Per inatal mortalite 6 kat artar,

Monokoryoniklerde Perinatal mortalite 4-6 kat daha fazla/dikoryonik

İNSİDANS VE ETİYOLOJİ

Hellins kurali (1 in 80n1 )

İkiz gebelik 1/89 Doğum(%1)

Üçüz gebelik 1/892 

IVF nedeniyle insidans artmaktadır.

Ençok negrolarda,en az Moğollarda görülür.

Aynı cins 2/3, Kız

SÜPERFEKONDASYON:Aynı periodda ,fekondasyon ayrı zamanda(Beyaz-Zenci).

SÜPER FÖTASYON:İki ayrı periodda fekondasyon(İlk üç ayda,yerleşme için desiduada yer vardır).

Çoğul Gebelik

TEK OVUM MONOZİGOTİK ( BENZER )

İKİ OVUM DİZİGOTİK

Dizigotik ikiz gebelikler:

Tekrar olma olasılı iki kat fazladır.

Baba tarafı etkilemiyor.

Kızında dizigotik gebelik olma olasılığı artar.

Annenin ırkı etkiliyor.

Preovulatuvar ilaç kullanımı arttırıyor;

Klomifen %10 Pergonal %30-50

GnRh

Dizigotik ikiz gebelikler;

Afrikada 10-40/1000 Doğum

Asyada 3/1000 

Monozigotik ikiz gebelikler anne ırkı ile etkilenmiyor.

İkiz Gebeliklerde Plasentasyon

Çoğul Gebelikte Tanı

KLİNİK TANI (1/3 OLGUDA YANILTICI):

A.Fundus uteri haftasına göre daha yüksektir.

B.Palpasyonda birden fazla çocuk kısımları palpe edilir.

C.İki kalp sesi alınır.

BİOKİMYASAL TANI: Alfa-Fetoprotein

hCG

HPL

Estriol

YARDIMCI TANI:

A.X-Ray–Eskiden

B.Ultrasonografi

Maternal Komplikasyonlar

İkiz gebelikte fizyolojik değişiklikler tekil gebeliğe göre daha fazladır.

Kan volümü Kardiak autput

Nabız Kilo artışı

(18-20 Kg)

PRETERM DOĞUM(8-10 kat fazla):

Gebelik süresi ortalama 37 haftadır(256-258 gün)

Tekil gebeliğe göre erken doğum 8-10 kat fazladır.

Çoğul Gebelik

HİPERTANSİYON

Tekil gebeliklere göre 2-5 kat daha fazladır.

Hipertansiyon Preeklampsi

PLASENTA DEKOLMANI

Hipertansiyona bağlı olarak p.dekolmanı 3 kat daha fazladır.

Üçüncü trimestirde daha fazla görülür.

İlk bebeğin doğumundan sonra sık olarak karşımıza çıkabilir.

Çoğul Gebelik

HİDROAMNİOS

Tekil gebeliğe göre 3-5 kat fazla görülür.İkiz gebeliklerin %2-5inde hidroamnios görülür

Hidroamnioslarında %8-10unu ikiz gebelikler oluşturur.

Twin-to-Twin transfüzyon

Gelişim bozukluğu

Akut hidroamnios

Akut olgularda 100-150mg/gün İndomethacin verilir

(Fetal renal kan akımı ve amniotik sıvı volumunu azaltır)

Gerekirse amniosentez yapılır

Çoğul Gebelik

ÜRİNER ENFEKSİYON

Özellikle aşağı üriner sistem enfeksiyonları 1-4 kez daha fazladır.

POSTPARTUM KANAMA

P.previa

Sezaryan olma olasılığı daha yüksek(2-3 Kez).

Varis kanamaları

Fötal Komplikasyonlar

PREMATURİTE

Ortalama doğum 37.hafta Prematurite

Komplikasyonlar

Fötal akciger maturasyonu daha erken olur (31.34.haftalar).

KONJENİTAL ANOMALİ

Kong.anomali daha yüksek,

Monozigotlarda kong.anomali daha yüksek.

Çoğul Gebelikler

FÖTAL DİSKORDANS(UYUMSUZLUK)

İki infant arasında ağırlık yönünden %20-25 fark olmasıdır.İkizlerin %10unda diskordans meydana gelir.

A.İnfantın plasental yüzeyinin farklı olması:

Plasentası küçük olanda gelişim geriliği olmaktadır (Plasental yetersizlik).

B.Twin-to-twin transfüzyon:

İki fötusun monokoryonik plasentalarında damarlar arasında anostomoz vardır.

Adeta bir fötus donör,diğeri alıcıdır.

Çoğul gebelik

Donör küçük ve anemiktir,oligohidroamnios vardır. Yeni doğanda kardiak yetersizlik gelişir.

Alıcı fötus,büyük,polisitemiktir,polihidramnios olur. Yeni doğanda,kardiak yetersizlik,hiperbilirubinemi olur.

Her iki fötusde perinatal dönemde yüksek risklidir.

Tanıda; US Parietal diameterda 5mmden

fazla fark

Kiloda %25den fazla fark

Doppler Umblikal arter akımı büyük

fark gösterir

İkiz gebelikte Damar Anastomozu

Çoğul Gebelik

Dikoryonik plasenta varsa twin-to-twin transfüzyon ekarte edilir.

Akut hidroamnios gelişmesi prognozun kötüleştiğini gösterir.

İKİZİN KAYBOLMASI

Erken USde ikiz saptanması, fakat tek infantın doğmasıdır(%1).

A.Gestasyonal sak vardır,embriyo görülmez.

B.hCG ikize göre düşer.

C. Vaginal kanama olabilir.

Bu olgularda doğumdan sonra plasenta üzerinde beyaz bir plak görülür(Diğer gestasyonal sak).

Çoğul Gebelik

MONOAMNİOTİK İKİZ GEBELİK

İki kordonun dolanma olasılığı çok yüksektir.

Kan dolanımı kesilebilir ve infant ölebilir.

Çoğunlukla 32.haftadan önce bebek ölür.

ÖLÜ FÖTÜS SENDROMU

Çoğunlukla gebeliğin ikinci yarısında %2-7 oranında tek fötus ölür.

Maternal sorunlar hipofibrinogemi nedeniyle gelişir.

Maternal fibrinogen 150mg/ml

Çoğul Gebelik

Canlı fötusde; Dikoryonik Sorun olmaz

Monokoryonik DİK Anostomoz

Nedeniyle

Multbl organ.

Renal kortikal kistler

Beyinde kistik lezyonlar

(Multikistik ensefalomalazi)

%25 Ex. %50 Beyin hasarı

Eğer bebek viable ise,gebelik, eş ölür ölmez sonlandırılmalıdır.

Çoğul Gebelik

İKİZLERİN KİTLENMESİ

1.Makat Çene-Çeneye kitlenme

2.Verteks (1/90 000 Gebelikte)

KOMBİNE GEBELİK

1.İntrauterin

2.Ektopik(Cerrahi olarak çıkarılır)(1/30 000 Gebelik)

MOL VE GEBELİK

GECİKEN DOĞUM

Normalde 2.infant doğumu 30 dakika içinde olur.

21-143 gün rapor edilen olgular vardır.

İkiz Gebelikte Doğum İdaresi

ANTEPARTUM PERİOD

Preterm doğum

A.Yatak istirahati

B.Tokolitik tedavi(24 saat)

Maternal aneminin önlenmesi

Monokoryonik ise ikizden ikize transfüzyon yönünden US kontroleri

Genetik tarama(Amniosentez+Doku kültürü)

Hipertansiyon yönünden takip

Çoğul Gebelik

İNTRAPARTUM PERİOD

Her iki infant moniterize edilmelidir.

Kordon hemen klampe edilmeli(Diğer infanttan transfüzyon!!)

İki doğum arasındaki ideal süre 5-15 dakikadır.

%50 sezaryen.

POSTPARTUM PERİOD

Atoni Postpartum kanama

Doğumu takip eden 3 saat çok dikkatli izlenmelidir.

Postpartum depresyon daha sık görülür.

Üçüz Gebelik

Spontan olarak 1/10 000 gebelikte görülür.

Maternal kilo artışı 20-23 Kg

Ortalama doğum haftası 32-34

Fötal ağırlık 1800-1900

Diskordans daha sıktır(%30)

Maternal ve fötal komplikasyonlar ikiz gebelikteki gibidir.

Dördüz ve Üzeri

Erken doğum çok sıktır (30-31. Hafta ortalama doğum haftası).

Çoğunluğu IVF sonrasında olmaktadır.

Fötal ağırlık 1200-1500

Redüksiyon öngörülmektedir.

Multiple pregnancy complications

HI, PAPA:

Hydramnios (Poly)

IUGR

Preterm labour

Antepartum haemorrhage

Pre-eclampsia

Abortion

bbbd

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

Osteoporoz Ve Tedavisi

OSTEOPOROZ VE TEDAVİSİ

Osteoporoz ( OP ) düşük kemik kitlesi ve kemik dokusunun mikromimari yapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığında artış ve kırıklara yatkınlık ile karakterize , sık rastlanan bir iskelet sistemi hastalığıdır. Ölüm yaşının yükselmesi ile önemli bir halk sağlığı problemi haline gelmiştir. OP tanımı çok değişik şekillerde yapılmıştır.

İlk olarak OP 1829da Lobstein tarafından porous bone (gözeli kemik ) olarak tanımlanmıştır.Daha sonra Albright tarafından 1948de too little bone in bone(kemik içinde çok az kemik) tanımlaması yapılmıştır. En son yapılan tanımlama ile OP düşük kemik kütlesi ve kemik mikroyapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığının ve kırık olasılığının artması ile karakterize sistemik ve iskelet hastalığıdır.

1996 yılında Amsterdamdaki Dünya OP Kongresi sonunda yapılan konsensusa göre OP tanımı yeniden düzenlenmiştir. Buradaki tanımlama tanı yöntemlerinden Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometre (DEXA) kullanılarak elde edilen değerlere ve kırık varlığına göre yapılmaktadır.

Normal: Genç erişkine göre kemik mineral yoğunluğunun (BMD) ve ya kemik mineral içeriğinin (BMC) 1standart sapmanın (SD) altında olmasıdır.

Osteopeni : BMDnin genç erişkine göre -1 SD ile -2,5 SD arasında olmasıdır.

Osteoporoz : BMDnin genç erişkine göre -2,5 SDdan fazla olmasıdır.

Yerleşmiş osteoporoz : BMDnin genç erişkine göre -2,5 SDnın üzerinde olması ve ek olarak bir veya daha fazla kırık saptanmasıdır.

Bu son tanımlamaya göre OP için kırık olması şart değildir. Bu tanımlamaya göre tanı koyabilmek için DEXA kullanılmalıdır.Bu tanı yöntemini kullanmak mümkün olmadığında bir önceki tanımlama geçerli olmalıdır.

OSTEOPOROZUN SINIFLANDIRILMASI

Osteoporozun çok değişik açılardan sınıflandırılması yapılmıştır. Genel OPu Albright ilk olarak üç gruba ayırmıştır:

65 yaşa kadar kadınlarda görülen postmenepozal OP,

65 yaş üzerinde her iki cinste görülen senil OP,

Ne menepoz , ne yaşlanma ne de saptanabilen bir nedenin olmadığı idiyopatik OP.

Riggs ve Melton bu sınıflamayı modifiye ederek Tip 1 ve Tip 2 OP

tanımlarını gündeme getirmişlerdir. Tip 1 OP 65 yaşın altında oluşur ve el bileği ve vertebra kırıkları ile karakterizedir. Tip 2 75 yaş üzerinde görülür ve kalça kırıları ile karakterizedir.

Genel OPu trabeküler veya kortikal kemiğin etkilenmesine göre ikiye ayırmak mümkündür. Bu sınıflama zoraki fakat klinik önemi olan bir sınıflamadır. Kortikal kemikteki kayıp uzun kemiklerden birinde kırık oluşmasına yol açabilir. Kırıklar genellikle ağrılı ve deplesedir, normal bir sürede iyileşebilirler. Buna karşılık trabeküler kemik kaybı deplese olmayan vertebra kırıklarına neden olur. Çoğu kez vertebral kolon deformitelerine yol açarlar , bazen ağrısız olabilirler.

OP histolojik görüntüye göre de sınıflanabilir. İliak kristadan alınan biopsilerde OPun heterojen bir hastalık olduğu gösterilmiştir. Krista iliakadan alınan biopsilerle hızlı kemik döngülü ve yavaş kemik yapım döngülü osteoporozdan söz edilmektedir. Kemik kütlesininyapımının takibi açısından bu sınıflama önemlidir.

Tip1 OP

Tip 2 OP

Yaş

51-75

75 

K:E

6:1

2:1

Tutulan kemik

Trabeküler

Kortikal

Kırık yeri

Vertebra, el bileği

Kalça,pelvis,tibia,humerus prok.

Muh. Neden

Östrojen ¯

Yaşlanma

Kemik kayıp hızı

Hızlı

Yavaş

PTH fonksiyonu

Azalmış

Artmış

D vit. metabolizması

İkincil azalmış

Birincil azalmış

Tablo 1 Tip 1 ve Tip 2 OP karşılaştırması

Bir diğer sınıflama da lokalizasyona göre yapılmaktadır. Bu sınıflamaya göre tüm kemikleri tutan genel OP yanında bir bölgede görülebilen bölgesel osteoporozdan söz edilmektedir.

OPun generalize formunda vücüdun bütün kemiklerinde kemik kütlesinde azalma söz konusudur. Bölgesel osteoporozda hemen daima immobolizasyon gibi alta yatan bir neden vardır. Kırıklar ,immobilizasyon, romatoid artrit, osteomyelit, birincil veya ikincil tümörler, algodistrofi, müsküler paralizi, tendon rüptürü, sickle cell hemoglobinopati ve alkaptonüri fokal OP nedenleri arasında sayılabilir.

OP ve OPa bağlı gelişen kırıklar gittikçe artan bir sağlık problemi haline gelmiştir. Özellikle OPa bağlı gelişen kırıklar önemli maddi ve manevi kayıplara yol açmaktadır.

OP hakkındaki epidemiyolojik bilgilerimiz günümüzde dahi yetersiz kalmaktadır. Çünkü hastalığın kesin tanı kriteri yoktur. Ayrıca kemik dansitesi ölçümlerinde tam bir standardizasyon geliştirilememiştir. Hastalığın tek objektif bulgusu kırıklar olduğu için epidemiyolojik çalışmalar kırıklar üzerine yoğunlaşmıştır.

Kırıklar hayatın iki fazında dikkati çekmektedir;

Hızlı kemik şekillenmesinin ve yetersiz birikimin olduğu puberte,

Kemik kaybının hızlandığı ve ön planda olduğu yaşlılık.

Kalça Kırıkları

İlk epidemiyolojik çalışmalar kalça kırıkları ile başlamıştır. Bu hastalar mutlaka hastaneye yattıkları için her ülkeye ait gerçeğe uygun sonuçlar vardır. ABDde her yıl ortalama 1,5 milyon kırık saptanmaktadır. Bunun 250,000i el bileği kırığı ve 500,000den fazlası vertebra kırıklarıdır. Son 40-50 yılda birçok ülkede yaşa bağlı kırık sıklığında belirgin artış gözlenmektedir. Kalça kırıkları en yüksek oranda İskandinav ülkerinde görülmektedir.

Kalça kırıklarında intertrokanterik kırıklar ve boyun kırıkları olmak üzere iki majör anatomik tip vardır. Tüm kalça kırıklarının %98i 35 yaş üzerinde ve %80i kadınlarda görülmektedir. Yaş ve cinse göre ayarlanmış kalça kırığı hızı siyah ve asya toplumlarına oranla beyaz ırkta daha yüksektir.

Vertebra Kırıkları

Vertebra kırıkları hakkındaki bilgilerimiz kalça kırıkları kadar fazla ve kesin değildir. Vertebra kırıkları çoğu zaman asemptomatiktir. Çoğunlukla tesadüfen fark edilir. ABDde 50 yaş üzerindeki beyaz kadınlarda yılda 1000 kişinin 18inde omurga kırığı olduğu saptanmıştır.

Düşük kalsiyum alınması, ağırlık verici aktivite eksikliği vertebra kırıkları için önemli risk faktörleridir. Vertebra kırığı olan hastalarda kontrollere göre kas gücü ve vücut ağırlığı daha düşük bulunmuştur.Orta ve ileri yaş kadınlarda düzenli yürüyüş vertebra kırığı riskini azaltmaktadır.

Distal Önkol Kırıkları

Genellikle distal ön kol kırıklarının büyük kısmı Colles tipi kırıklardır. Diğer kırıklarla karşılaştırıldığında en az özürlülük bırakan kırık tipidir. Bu kırığın insidansı kalça kırığına paraleldir ve bölgesel değişiklikler göstermektedir.

Osteoporozda Risk Faktörleri

Osteoporoz ve ostoporotik kırıklar için risk faktörlerinin belirlenmesi ile yüksek risk altındaki bireyler ortaya çıkarılabilir ve böylece değiştirilebilen risk faktörleri modifiye edilerek kırıklar önlenebilir.

Yapısal ve genetik faktörler

Yaşlanma,düşük kemik kitlesi,dişi olma beyaz ırk, maternal geçmiş,erken menepoz,genetik fak.

Yaşam biçimi/beslenme

İnaktif ve sedanter yaşam,kalsiyum ve vit. Dden fakir diyet,alkol,sigara

Tibbi koşullar

İlaçlar(kortizon,heparin), immobilizasyon,amenore

Düşme için risk fak.

Denge ve normal yürümenin bozulması, sedatif kullanımı, kas zayıflığı, kognitif bozukluklar

Tablo 2 OP’da risk faktörleri

İnaktif ve Sedanter Yaşam:

Fiziksel aktivite doruk kemik mineral dansitesinin önemli belirleyicilerinden biridir, inaktif ve sedanter yaşam sürdürenlerde kemik mineral yoğunluğu ve aktif kas desteği azalmaktadır. Atlama ve zıplama içeren fiziksel aktiviteler büyük bir osteojenik potansiyele sahiptir. Egzersizlerin özelliği iskelete dik olarak yük bindirici olmalıdır. Yüzme ve bisiklete binme gibi aktiviteler iskelete yük bindirme etkileri az olmakla beraber kemik yoğunluğuna olumlu etkileri vardır. Bunun yanında çok aşırı sportif aktiviteler kemik mineral yoğunluğunu olumsuz etkiler (özellikle kadınlarda amenore ve düşük kiloya yol açması nedeniyle).

Kalsiyum ve D vitamini

Büyüme sırasında yeterli kalsiyum ve D vitamini alınmazsa iskelet yapımının doruk noktaya ulaşamayacağı aşikardır. Kalsiyum ihtiyacı sadece büyüme sırasında değil tüm yaşam boyunca devam eder.

Optimal Kalsiyum (ca) ihtiyacı (günlük)

1- infantlarda 0-6 ay: 400 mg / 6 ay-1 yaş: 600 mg

2- Çocuklarda 1-5 yaş: 800 mg / 6-10 yaş: 800-1200 mg

3- Adolesan - genç erişkinlerde 11-24 yaş: 1200-1500 mg

4- Erkek 25-65 yaş: 1000 mg / 65 yaş üzeri: 1500 mg

5- Kadın25-50 yaş: 1000 mg / 50 yaş üzeri ve Östrojen alan: 1000 mg

Östrojen almayan: 1500 mg / 65 yaş üzeri ve gebelik laktasyon döneminde: 1200 mg

Optimal kalsiyumun diyetle alınması tercih edilmelidir. Gıdalardaki kalsiyumun biyoyararlanımı %30 civarında olmaktadır. Başlıca kalsiyum kaynakları süt ve süt ürünleridir. Ayrıca koyu yeşil yapraklı sebzeler, soya fasulyesi, baklagiller, fındık, pekmez, tahin ve küçük balıklar kalsiyumdan zengin gıdalardır. Günlük kalsiyum ihtiyacı gıdalarla karşılanamıyorsa kalsiyum tuzları şeklinde ilave kalsiyum kullanılmalıdır.

Alkol Kullanımı;

Alkol, kalsiyum dengesini sağlayan hormonları etkiler, kemik yapımını azaltır ve osteopeni oluşturur. Alkol sitokrom P 450 enzimini indükleyerek 25 (OH) vit. D nin karaciğerde yıkımını artırmaktadır. Ayrıca hipogonadizm, hiperkortikolizm, metabolik asidoz ve ileri dönemlerde karaciğer sirozuna yol açarak osteopeni oluşturur. Yetersiz kalsiyum alımı (yanlış beslenme) ve kalsiyum e-miliminin bozulması da söz konusudur. Aşın alkol tüketimi hem kadın hem de erkekte kemik yoğunluğunu azaltmakla birlikte düşme riskin! de artırdığı için ayrı bir risk faktörü olarak görülmektedir. Sosyal alkol tüketiminin kemik yoğunluğu üzerindeki etkileri çok net değil ise de çoğu veri yoğunluğu azalttığı yönündedir.

Sigara Kullanımı

Bir çok araştırma sigara içme alışkanlığı ile osteporotik kırık riski ve sıklığı arasında paralel bir ilişkiyi göstermiştir. Bunun nedenleri arasında nikotin ve diğer toksik maddelerin karaciğerde sitokrom P 450 enzimini indüklemesi yanında sigaranın antiöstrojen etkileri de yer almaktadır. Sigara içenlerde kalsiyum emiliminde azalma gösterilmiştir. Sigara içenler genellikle zayıftır ve daha erken menapoza girerler. Sigara içen kadınlarda osteoporoza bağlı kırıklar 1,5-2,5 kat daha fazladır. Yapılan bir araştırmada erkeklerde l yıl sigara içiminin kalça kırık riskini % l artırdığı gösterilmiştir.

İlaç kullanımı

Bazı ilaçların kullanımı da osteoporoz için risk faktörüdür. Bunların en başında glikokortikoidler gelmektedir. Ayrıca siklosporin ,diüretikler, antikoagülanlar ve antikonvülsanlar kullanımıda osteoporoz için risk faktörüdür.

Glikokortikoidler kullanımı sonucunda gelişen osteoporozun doza mı, uygulama süresine mi yoksa kümülatif doza mı bağlı olduğu konusunda çalışmalar çelişkilidir. Bu osteopenide kemik yapımını baskılanması ve yıkımının artması sözkonusudur.

Heparin kullanımı 1,25(OH) Vit. D üretimini azaltarak ve PTH seviyesini arttırarak kemik yıkımını hızlandırmaktadır. Heparin dozu ile kemik dansitesi arasında ilişki saptanmamıştır. Ancak yine de muhtemel kırık riskini azaltmak amacı ile günlük 15.000 üniteden düşük heparin dozları önerilmemektedir.

Genetik faktörler

Osteoporozda en önemli faktör doruk kemik kütlesi ve kemik kaybıdır. Bu iki faktörde çevresel ve genetik değişikliklerle ilgilidir. Eski yötemlerden metakarpal kortikal kalınlık ölçümü ile yapılan bir çalışmada ebeveyn-çocuklar karşılaştırılmış, büyük bölümünde kemik kütlesinde genetik olarak belirlendiği tespit edilmiştir.

Kemik yoğunluğu üzerinde herediter bir yatkınlık söz konusudur. Ancak burada fizik aktivitede , kalsiyum alınımı gibi çevresel faktörler de etkili olabilmektedir.

Morrison kemik mineral yoğunluğu ile doğrudan ilişkili olan Vit. D reseptörleri (VDR) allellerini tanımladıktan sonra bu reseptör polimorfizmi ile çalışmalar hız kazanmıştır.

Sonuç olarak tip I kollojendeki yapısal anormallikler ve Vit. D reseptörlerini kodlayan genlerdeki varyasyonlar ailevi osteoporozda genetik belirleyiciler olabilir. Bu yöndeki çalışmalr ile erken tanı ve tedavi imkanı olabilecektir.

OSTEOPOROZ PATOGENEZİ

Osteoporoz patofizyolojisi yalnızca düşük kemik kütle gelişimini değil, kırıkla sonuçlanan iskelet kırılganlığının diğer nedenlerini ve iskelet dışı faktörleride içerir. Genelde kemik kırılganlığına yol açan tek faktör kemik kütlesi gibi yorumlansada ,bu doğru değildir. Yapılan hesaplamalar kemik kütlesinin kırık riskinden en fazla %50 oranında sorumlu olduğunu göstermiştir. Ayrıca klinik çalışmalar önceden vertebra kırığı olarak kendini gösteren artmış kemik kırılganlığının kemik kütlesine oranla yeni kırıkları daha kuvvetle öngördüğünü göstermiştir. Bu kırılganlık kemik kütlesinden bağımsız olarak kemik kalitesindeki yetersizliğe ikincildir. Kemik kalitesinde yetersizliğe yol açan en önemli neden ileri yaştır.

Yaşlılıkta ; düşme sıklığının artışı, postürel reflekslerin yavaşlaması ve yana düşme gibi kalça kırık riskinin daha yüksek olduğu tipte düşme (düşme mekaniğinin değişmesi), kemik çıkıntılar üzerindeki yumuşak dokuların azalması, trabeküler bağlantıların bozulması gibi pek çok faktör rol oynar.

Kemik Kırılganlığına Yol Açan İskelet Faktörleri

1-Düşük kemik kütlesi

Kemik gücünü belirleyen en önemli ve üzerinde en çok çalışılmış faktör kemik kütlesi-kemik mineral yoğunluğudur. Kemik gücü , belirli bir kemik yoğunluğu değerinde yoğunluğun karesi oranında artar. Bu nedenle kemik yoğunluğunda azalmaya yol açan herhangi bir faktör kemik gücünü etkiler. Yoğunluktaki %30luk bir azalma (osteoporoz da sık olduğu üzere) kemik gücünü yaklaşık %50 azaltır. Epidemiolojik çalışmalara göre herhangi bir anatomik bölgede kemik mineral yoğunluğunda bir SD azalma kırık riskini iki-üç kat artırmaktadır. Ancak bu ilişki farklı yaş gruplarında farklı boyuttadır.

Erişkin bir bireyin kemik kütlesini belirleyen iki faktör, adölesan dönemde bireyin ulaştığı doruk kemik kütlesi ve daha sonraki yaşlarda kaybedilen kemik miktarıdır. Yeniden yapılanma siklusundaki fizyolojik ve patofizyolojik olaylar sonunda kemik kütlesi değişime uğrar. Yeniden yapılanma siklusundaki olaylar çok iyi eşleşmiş durumdadır. Yani kemik yıkımı hemen hemen yeni kemik yapımına eşittir. Yeniden yapılanma siklusu aşağıdaki iki önemli olay için aktive olur;

Akut ve kronik olarak ekstraselüler ortama kalsiyum sağlamak,

İskelet elastikiyet ve gücünü korumak(eskiyen, gücü azalan kemiği yenileyerek).

Kemik kaybı yeniden yapılanma siklusundaki eşleşmenin bozulması yani yıkımın yapımı geçmesi sonucu oluşur. Ancak adölesan dönemde doruk kemik kütlesine ulaşırken yapım yıkımı geçer ve kemik kütlesi giderek artar. Vertebra , kalkaneus ve proksimal femur gibi metabolik yönden iskeletin en aktif bölümü olan trabeküler kemikte kortikal kemiğe oranla yeniden yapılanma çok daha belirgindir. Trabeküler kemik aynı zamanda kemik dönüşümünde önemli etkileri olan lokal ve sistemik etkilere de çok duyarlıdır.

Kemiğin yeniden yapılanma siklusundaki en önemli rolü oynayan iki hücre olan osteoblast ve osteoklast sırası ile mezenşimal ve hematopoetik hücreden gelişir. Yeniden yapılanma siklusunun düzenli olarak gelişebilmesi için pek çok faktörün karşılıklı etkileşimi gerekir. Osteoblast ve osteoklast oluşumu ve apapitoz ve bu olayları kontrol eden regülatuvar faktörler oldukça karmaşık olsa da osteoporoz patogenezini anlamak için mutlaka gereklidir. Hücrelerin oluşumu , farklılaşması ve apapitozu sırasındaki herhangi bir aksama , dengesizliğe yol açarak kemik kaybına veya kemik kütlesinde düşmeye neden olacaktır.

Sistemik faktörler;

Östrojen yetersizliği, pek çok çalışma postmenepozal kadınlarda en düşük östrojen düzeyinin (? 5 pg/ml), en düşük kemik mineral yoğunluğu ile ilişkili olduğunu ve bu olgularda kırık riskinin çok yüksek olduğunu göstermiştir. Ek olarak kemik kütlesi normal olan aynı yaş grubundaki erkeklere oranla osteoporozu olan erkeklerde serum östrojen düzeyinin düşük olduğu gösterilmiştir.

Androjen yetersizliği, östrojen gibi androjenler de IL-6 ve reseptörünün yapımını etkiler . Orşiektominin deney hayvanlarında IL-6 yapımını ve kemik kaybını artırdığı gösterilmiştir. Erkeklerde androjen düzeyinde kronik yetersizlik düşük kemik kütlesi ile ilişkilidir ve testeron replasmanı ile artar.

Sekonder hipertiroidi ve kalsiyum eksikliği, fiziksel olarak aktif olmayan ve östrojen kullanmayan 80 ve 90 lı yaşlardaki kadınların vertebra ve kalça kemik kayıp hızları %1 / yıl gibi çok hızlı ve kırık riski çok yüksektir. Burada patogenez multifaktöriyel olmakla beraber diyetle yetersiz kalsiyum tüketimi ve gelişen sekonder hiperparatiroidi en önemlisidir. İleri yaşlardaki bireylerin günlük kalsiyum tüketimi 800-900 mgdır. Vit D tüketimi de optimal değerin olduğunda sekonder hiperparatiroidi gelişir.paratiroid hormon osteoblastları uyararak yeniden yapılanmayı hızlandırır, açığı çıkan sitokinler kemik yıkımını iyice artırır.

Vitamin D eksikliği ve osteoporoz; serum vit D düzeyi düştükce paratiroid hormon salınımının uyarıldığı ve kemik döngüsünün artığına dair bir çok kanıt vardır. Bu değişiklik çoğu zaman kemik yapımında artışla birlikde olmadığı için kemik kaybı belirgindir. Çoğu çalışmada kalça kırığı ile başvuran olguların yaklaşık yarısında belirgin vit D yetersizliği saptanmıştır.

Glukokortikoid fazlalığı, 1932de Harvey Cushingin belirgin osteopeni ve kemik kırıklarının da klinik tabloya hakim olduğu endojen Cushing Sendromunu tanımlamasından beriyüksek düzeyde glukokortikoidlerin kemik kütlesine önemli ölçüde olumsuz etkidiği bilinmektedir. Prednizon veya glukokortikoidlerle farmakolojik tedavide de yeniden yapılanma siklusunda eşleşme bozularak kemik yıkımı artar , yapım baskılanır. Osteoklast ve osteoblast üzerine doğrudan etki (apapitoz sürelerinin değişimi) yanında glukortikoidler sekonder hipogonadizm ve hiperparatiroidi oluşturur. Ayrıca vit D metabolizması olumsuz etkilenir, kas atrofisi ve hiperkalsüri gelişir. Glukokortikoid osteoporozu ise günümüzde çoğu toplumdaki en sık ikinci osteoporoz nedenidir.

2-Kemik kalitesinde yetersizlik

Kemik kütlesi yanında osteoporozda iskelete ait ikinci önemli faktör kemik kalitesidir. Karşılaştığı yüklere karşı kemiğin dayanma gücü yapısal bütünlük ve kemik dokusunun intrensek gücü yapısal bütünlük ve kemik dokusunun intrensek gücü korunmak koşulu ile kemik yoğunluğunun karesi ile doğru orantılıdır.

Kemik dokusunda yetersizlik; kemiğe sürekli yansıyan yükler sonucunda kemik dokusunda gelişen ultra mikroskobik çatlaklar yorgunluk hasarı olarak tanımlanır. Yorgunluk hasarı gelişen ve gücü azalan kemik yeni bir yükle karşılaştığında daha fazla deforme olur. Sonuçta referans eğim derecesine oranla beklenenden daha fazla uyarı üretilerek yeniden yapılanma siklusu aktive olur ve tamir işlevi başlar.

Kemikte yapısal (mikromimari) bozukluklar; osteoporotik bireylerde çok iyi bilinmeyen nedenlerle özellikle horizantal trabekülalarda incelme ve kopma meydana gelir. Horizantal trabekulaların yetersizleşmesi vertebra, femur ve tibia metafizi gibi vertikal yükle yoğun olarak karşılaşan kemiklerde vertikal trabekulaların desteksiz kalmasına yol açarak kırıklara neden olur.

Şekil 3 OP da trabeküler kemik

OSTEOPOROZDA DORUK KEMİK KÜTLE GELİŞİM YETERSİZLİĞİNİN ÖNEMİ

Bir bireyin kemik kütlesini belirleyen faktörler,

1-Adölesan dönemde ulaşılan doruk kemik kütlesi,

2-Sonraki yaşam yıllarında kaybedilen kemik miktarıdır.

Osteoporoz patogenezinde erişkin yaşdaki kemik kaybı kadar adölesan dönemde ulaşılan doruk kütlesinin düzeyi de çok önemlidir. Bu nedenle doruk kemik kütlesisnin olabildiğince yüksek düzeye ulaşabilmesinde etkili faktörlerin iyi bilinmesi daha sonraki yaşam dönemlerinde osteoporotik kırıkların önlenmesi açısından önem taşır.

Çocukluk ve adölesan dönemdeki kemik kütle gelişimi karmaşık bir süreçtir ve genetik, gonadal hormonlar, GH,IGF-I, beslenme ve egzersiz başta olmak üzere çeşitli çevresel faktörler rol oynar.

Doruk kemik kütlesi öncelikle büyüme ve gelişme döneminde kazanılan ve daha sonra erken erişkin yaşlarda konsalidasyon ile daha da ertırılarak ulaşılan en yüksek kemik kütlesidir. Ulaşma yaşı kesin olarak bilinmemektedir. Anatomik bölgelere göre farklı da olabilir. Ancak genelde kabul edilen doruk kemik kütlesinin 30-40 yaş arasında var olduğudur. Kız çocuklarındaki bir prospektif çalışmada kemik kütlesinde en belirgin artışın 11-14 yaşlarında olduğu, 16 yaşından sonra ve ya menarşdan iki yıl sonra kemik kazanılma hızında azalma olduğu görülmüştür.

Gençlikte kazanılan doruk kemik kütlesindeki yetersizliklerin ileri yaşlardaki osteoporoz riskini önemli ölçüde artırabileceği her zaman hatırlanmalı ve bu hassas dönemde doruk kemik kütlesini en yüksek değere çıkarabilmek için önlem ve tedavi yaklaşımları geliştirilmelidir.

TANI YÖNTEMLERİ

Çoğu vakada osteoporoz sessiz bir hastalık olarak kalır. Hafif bir ağırlık kaldırma gibi günlük aktiviteler sırasında vertebra kırığı oluşana ya da düşme sonucu kalça kırığı gelişene kadar osteoporoz tanısı koyulmayabilir. Tanıda anamnez, fizik muayene ve klinik bulguların yanı sıra görüntüleme ve labratuvar yöntemlerinin ve histomorfometrik de önmeli yeri vardır.

Osteoporozda tanı yöntemlerinin amaçları

Osteoporoz görüntüsü veren bir hastalığı dışlamak

OP nedenlerini ve yardımcı faktörleri açıklamak

Hastalığın prognozunu tayin edebilmek için OP şiddetini belirlemek

En uygun tedavi şeklini seçebilmek

Tedavi takibi için başlangıç değerlerini saptamak

Tablo 3 tanı yöntemlerinin amacı

İlerlemiş osteoporozda kırılganlık artışı sonucu hafif bir travmayı takiben görülen akut vertebra kırıklarında , ani başlayan şiddetli sırt ağrısı vardır. Ağrı dermatomal bir yayılım gösterir, hareketle artar ve istirahatle azalır. Genellikle spinal hassasiyet ve kas spazmı ile birliktedir. Nörolojik bulgular yoktur ve düz bacak kaldırma ağrısızdır. Akut ağrı istirahatle 3-4 haftada, kırık ise 3-4 ayda iyileşir.

Postür bozukluğu, ligamanların uygunsuz gerilmesi ve kompresyon kırıklarında ağrı daha hafif ve küntdür. Yaşlanma ile birlikte ilerleyen osteoporozda , vertebra kırıklarının sayısı artarak, dorsal kifoz, servikal ve lomber lordozda artış, boy kısalması ve şekil bozukluğu görülebilir.

Hastane bakımı gerektirmesi, morbitide(%50) ve mortalite (%15-20) oranının yüksek olması nedeniyle en ağır sonuçlar osteoporotik kalça fraktürlerinde görülür. Genellikle el üzerine düşme sonucu oluşan distal radyus kırıklarında, elde kuvvetsizlik, kavrama güçlüğü, posttravmatik osteoartrit, algodistrofi ve sinir sıkışması meydana gelebilir.

Kemik dönüşümünün ölçülmesinde biyokimyasal testleri kullanarak hastalarda ilk kemik dansiteleri normal olsa bile hızlı kemik kaybım saptamak mümkündür. Biyokimyasal testler ayrıca tedavi etkisinin kısa sürede gözlemlenmesini sağlar. Oysa Tedavi takibinde dansite ölçümü için genellikle 1 yıl beklemek gereklidir.

Biyokimyasal belirteçlerin klinikte başka bir kullanım alanı ise kırılma riskinin gösterilmesidir. Bu parametrelerin anlamlı artışı yapısal bozulmaların önlenmesinde tedaviye yardımcı olur. Hızlı kemik dönüşümü olan hastalar kalsitonin gibi maddelere daha iyi yanıt verebilir ve biyokimyasal parametrelerdeki erken bir değişme Alendronata karşı kemik kütlesindeki olası değişmeyi gösterebilir .

KEMİK DÖNÜŞÜMÜNÜN (Boneturnover) BİYOKİMYASAL PARAMETRELERİ

Kemik dönüşümünün biyokimyasal parametreleri ‘kemik oluşum ve yıkım belirteçleri” olarak adlandırılır. Kemik oluşum belirteçleri kemik protein matriksinin osteoblast sentezi sırasında salınırlar. Bunlar serum alkalen fosfatazı osteokalsin ve tip l kollajen ekstansiyon peptidleri (Tip l kollajen C-terminal propeptid-PICP) dir (26,27,28,29). Kemik yıkım belirteçleri osteoklast aktivasyonunun son ürünü olarak kan dolasımına salınırlar. Bunlar açlık idrar kalsiyumu, idrar hidroksiprolini, hidroksilizin glikozidleri, pridinium çapraz bağları (pyridinolin (pyr), deoksipyridinolin (D-Pyr), CTx, NTx ve serum tartarata dirençli asit fosfatazdır .

KEMİK OLUŞUM BELİRTEÇLERİ

1- ALKALEN FOSFATAZ

İskelet alkalen fosfatazı osteoblast membranında bulunur ve kemik oluşumu esnasında kana salınır. Ancak alkalen fosfatazın barsak, plasenta!, kemik-karaciğer, böbrek olmak üzere birkaç izoenzim formu bulunduğundan duyarlılığı ve özgüllüğü azdır. Bununla birlikte monoklonal antikorlar kemik izoenziminiolanağı sağlamış ve osteoporoz için alkalen diğerlerinden ayırma fosfatazın tanısal hassasiyetin! sağlamıştır. Total alkalen fosfataz Paget hastalığı gibi bazı metabolik kemik hastalıklarında yükselme gösterir ve osteoporozda ise genellikle normaldir (32). ALP artışı hiperparatiroidizmin iyi bir göstergesidir.

2- OSTEOKALSİN

Kemik dokusu ve dentine özgü, küçük, kollajen dışı bir proteindir. Osteoblastlarca sentezlenir ve kemiğin ekstrasellüler matriksine girer, çok az bir kısmı dolaşıma geçer. Osteokalsin sentezi 1,25-dihidroksivitamin D3 ile uyarılır. Serum osteokalsin değerinin pubertedeki hızlı iskelet büyümesi ile ilişkisi kuvvetlidir. Primer ve sekonder hiperparatiroidi, hipertiroidi, akromegali, Paget hastalığı gibi kemik dönüşümünün hızlandığı koşullarda artar. Hipotirodi, hipoparatiroidi ve glukokortikoid tedavisindeki kişilerde ise azalır. Serum osteokalsini ayrıca yasa bağlı olan ve menapozdan sonra kerrtik dönüşümündeki osteoblastik aktiviteyi yansıtır (33). Serumda osteokalsinin yarı ömrü kısa, klirensi hızlıdır. Bu nedenle testin yapılmasından önce kan örneğinin toplama ve saklama standardizasyonu sağlanmalıdır. Osteokalsin, yıkım ve yapımın dengede olduğu olgularda kemik dönüşüm hızım, dengenin bozulduğu olgularda ise yapımı gösteren değerli bir biyokimyasal parametredir.

3- PROKOLLAJEN TiP l PROPEPTiD (PICP)

Kollajen tip l kemiğin majör formudur ve organik matriksin % 90′dan fazlasını oluşturur. Tip l prokollajen, kollajenin öncül formudur. Serum PICP’nin yüksek değerleri bifosfonat tedavisi uygulanan Paget hastalığında gözlenir. Plazma total ALP aktivitesi ile serum PICP konsantrasyonu arasında iyi bir korelasyon olduğu gözlenmiştir. Ayrıca doku düzeyinde histomorfometri ile yapılan çalışmalarda serum PICP ve kemik yapımı arasında da iyi bir korelasyon saptanmıştır (34). Menapozda serum PICP düzeyi % 20 oranında artış gösterir, ancak kemik dansitometresi ile ölçülen sonraki kemik kayıp hızı ile ilişki göstermez. PICP’nin kemik oluşum belirteci olarak dezavantajı; kemik dışı dokularda da gözlenebilmesi ve kemik hastalığı olmayan durumlarda (özellikle karaciğer fonksiyon bozukluğu ve ti rotoksi kozda) metobolik klirensinin değişimidir (26,34).

KEMİK YIKIM BELİRTEÇLERİ

1-AÇLIK İDRAR KALSİYUMU

Sabah aç karnına alınan idrar örneğindeki kalsiyumun ölçümü ve kreatinin atılımı ile düzeltme, yıkımı değerlendirmenin en ekonomik yoludur. Yıkımda belirgin artış olan olguları saptar. Duyarlılığı azdır.

2- İDRAR HİDROKSİPROLİNİ

Hidroksiprolin, vücutta tüm kollajende bulunan temel aminoasittir. Kollajenin aminoasit içeriğinin % 13′ünü kapsar. Hidroksiprolin yıllardır kemik yıkımının göstergesi olarak kullanılmasına rağmen hassas değildir. Karaciğerde hızla metabolize edilmesi ve orijininin sadece kemik kollajeni olmaması nedeniyle iyi bir belirteç olarak kabul edilmemektedir (29,30,35). Ayrıca diğer önemli bir konu da hidroksiprolinin C 1q komplement ve diyetten etkilenmesidir (31).

3- İDRAR HİDROKSİLİZiNi

Hidroksilizin, kemik yıkımı esnasında metabolize olmadan salınır ve idrarda tamamı atılır. Diyetten etkilenmediği için kemik kollajen yıkım hızım hidroksiproline göre daha doğru olarak verir (26,36). Hidroksilizinin iki formu vardır: (3 1-galaktozil-O-hidroksilizin (GH) ve a 1,2-glukozil-galaktozil- 0-hidroksilizin (GGH). GH.GGH’ın yaklaşık iki katıdır ve kemik kollajen yıkım belirtecidir. Oysa GGH daha çok deri kollajeni içinde bulunur ve deri kollajen yıkım belirteci olarak kullanılır. Kollajen yıkımının saptanmasında hidroksilizin glikozidlerinin kullanımında en büyük problem idrar analizinde pahalı bir teknik olan HPLC (High-Performance Liquid Chromatography) kullanılmasının gerekliliğidir.

4- PİRİDİNYUM DERİVELERİ

Pridinyum deriveleri olan piridinolin (Pyd) ve deoksipiridinolin (D-Pyd), olgun kollajen ve elastinde lizin ve hiroksilizin kalıntılarından oluşan indirgenmez çapraz bağlardır. Piridinolin, kıkırdağın Tip II kollajeninde bulunan majör çapraz bağdır ve kemiğin Tip l kollajeninde çok az miktarda bulunur. Deoksipiridinolin ise kemik kollajeninde çok az olarak ölçülebilir miktarda bulunur. Pyd ve D-Pyd’nin her ikisi de deri kollajeninde bulunmaz ve idrarla atılımları diyet kollajeninden etkilenmez. Pyd ve D-Pyd’nin klinik kullanımlarında idrar örneğinin toplanması, metodun standardizasyonu ve kemikten başka dokuların pridinolin atılımına katkısı olması konularında bazı problemler vardır.

5- TIP l KOLLAJEN C-TERMiNAL ÇAPRAZ bağlı TELOPEPTİDI (CTx, ICTP)

CTx, kemik yıkımı esnasında salınır. Bu parametre serumda RIA yöntemiyle ölçülebilmekle birlikte sonuç, kemik rezorpsiyon parametresi olarak yeterince özgül değildir. ELISA tekniği ile yapılan idrarda CTX ölçümlerinde izomerik formlarının artması problem yaratan nedenlerden biridir. Ayrıca a ve p asparül kalıntılarının birbirine dönüşümü kemiğin birçok hastalıklarında da gözlenebileceğinden sonuçların yorumlanmasında hatalar görülebilmektedir .

6- TIP l KOLLAJEN N-TERMİNAL ÇAPRAZ bağlı TELOPEPTİDİ (NTx, INTP)

NTX, son zamanlarda basta osteoporoz olmak üzere geniş bir kemik hastalığı grubunda kemik yıkım oranım saptayan, diğerlerine göre daha hassas ve spesifik bir testtir. Premenopozal, hormon replasmanı almayan postmenopozal ve HRT ile kalsiyum alan postmenopozal kadınlarda, kemik mineral dansitesindeki değişiklikleri saptamada büyük hassasiyet ve özgüllüğe sahiptir (37, 38). Bu testin klinikte kullanım alanları şöyledir:

1) Kemik yıkımı fazla olan osteoporozlu bireylerin saptanarak tedavilerinin planlanması,

2) Tedavinin takibi.

3) Tedavide kullanılan ilaçların dozunun ayarlanması, gerekirse tedavinin değiştirilmesi. NTX, osteoporoz için diagnostik bir test olarak kullanılmaz. Herhangi bir tedaviye başlamadan önce bazal değer olarak alınır ve daha sonra tedavinin takip ve değerlendirilmesinde kullanılır. Eğer tedaviye başlamadan önce idrar NTX değerleri anormal ise; tedavi başlangıcından 4-’ 8 hafta sonra ölçümün tekrarlanması tavsiye edilir. Tedavi test sonuçlarına göre yönlendirilmelidir. 4-8 haftada bir yapılan test sonuçlarında tedavi sonrası arzu edilen azalma görülürse, test 6-12 ayda bir tekrarlanmalıdır.

7- TARTARAT’A DİRENÇLİ ASİT FOSFATAZ (TRAcP)

TRAcP, aktif kemik yıkımı esnasında osteoklastlardan salgılanan bir enzimdir (39). Kemik yıkımının indeksi olarak kullanılan bu kişilerde artış gösterdiği saptanmıştır (28). Ancak enzimin aktivitesi kan elemanlarından olduğu kadar birçok dokudan da kaynaklanabilmektedir. Ayrıca bu enzim kan alımı esnasında oluşabilecek hemoliz nedeniyle yoğun dikkat gerektirmektedir.

Kemik yıkımının biyokimyasal ölçümleri osteoporoz ve metabolik kemik hastalığı olan kişilerin değerlendirilmesinde yararlıdır. Bunlar osteoporoz hastalarının takibinde kemik dansitometri ölçümlerinin yerini alamazlar. Fakat kemik yıkım belirteçleri, kemik yıkımı üzerinde tedavi etki/erini mineral dansitesinde herhangi bir değişiklik olmadan önce saptarlar. Klinik uygulamada bir veya daha fazla testin kullanımı konusu henüz aydınlatılamamıştır.

Osteoporozun tanı ve takibinde önemli bir yer tutan görüntüleme yöntemleri osteoporozun derecesine ve kırık riskini belirleme , kemik kayıp hızını takip etme ve uygulanan tedavinin etkinliğini izleme gibi genel amaçlara yönelik olarak kullanılmaktadır.

Osteoporozda görüntüleme yöntemleri

Konvansiyonel radyografi

Radyogrametri

Fotodansitometri

Kompüterize dijital absorbsiyometri (CDA)

Tek foton absorbsiyometri (SPA)

Çift foton absorbsiyometri (DPA)

Tek enerji X-ışın absorbsiyometri (SXA)

Çift enerji X-ışın absorbsiyometri (DEXA)

Kantitatif ulrasound

Manyetik rezonans görünteleme

Kemik sintigrafisi

Konvansiyonel Radyografi

İskelet sisteminde kolaylıkla uygulanabilir, metabolik kemik hastalıklarının özellikleri ve morfolojik değişiklikleri hakkında fikir verir ve fraktürlerin yerini belirler. Yumuşak doku görüntüsü , ışın sertliği ve film özellikleri gibi nedenlerle kemik yoğunluğunun değerlendirilmesinde hassasiyeti çok azdır. Kemik kaybı %25-30a vardıktan sonra ancak radyolojik olarak belirlenebilir. Osteoporozda rutin olarak torakal ve lumbosakral vertebraların anteroposterior ve lateral grafileri , pelvisin anteroposterior grafisi çekilmelidir. Bazı vertebra deformiteleri osteoporoz dışında Scheurmann hastalığı , metastazlar ve osteomalasiye bağlı olabilir. Osteoporoza bağlı vertebra deformiteleri kama (wedge) , bikonkav (fish) ve ezik (crush) vertebra olmak üzere üç şekilde görülmektedir.Hafif vertebra fraktürlerinde tanı koymak zordur. Düz radyografilerde uygulanan pozisyonlama hataları ve değişken X-ray ışını dozu sonuçların farklı şekillerde yorumlanmasına neden olabilir. Bunu standardize etmek amacıyla Meunier , Kleerekoper vertebral deformasyon , Singh , Mc Closky , Eastell , Nielsen , Genant ve Riggs indeksi gibi kemik yoğunluğunu ve vertebra fraktürlerini değerlendiren metotlar geliştirilmiştir. Torakal bölge için T8, lomber bölge için L3 santralize edilerek yaklaşık 40 inç (100-105 cm) mesafeden ölçüm yapılmalıdır.

Çift enerji x-ışını absorsiyometri (SXA)

İlk defa 1987 yılında kullanılmıştır. Günümüzde çok popüler olan ve altın standart olarak kabul edilen DXA sistemi DPAya benzer , ancak radyasyon kaynağı , çift enerjili gamma ışın kaynağı olarak kullanılan Gadolinium yerine çift enerjili X-ışını veren röntgen tüpü kullanılır. Tüm DXA sistemlerinde X-ışın kaynağı , X-ışını ve detektör sistemi bulunur. Yeni geliştirilen DXA sistemlerinde bir ileri bir geri hareket eden pencil beam adı verilen ışın yerine tek yönde ve hızlı ilerleyen fan beam adı verilen ışın demeti ve birden fazla dedektör kullanılarak görüntü kalitesi arttırlımış , tarama süresi kısaltılmıştır. KMYyi gr/cm olarak ölçer. DXA ile posteroanterior ve lateral lomber omurga , kalça , ön kol ve tüm vücut ölçümleri yapılabilir. İleri yaşlarda vertebralarda oluşabilecek osteofitik çıkıntılar , faset elemlerdeki dejeneratif değişiklikler , end-platelerde skleroz , schmorl nodülleri ve aorta kalsifikasyonları KMY değerlerini arttırarak osteoporozlu kişilerde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir. Von der Recke ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada , üç mmnin üzerindeki osteofitlerin ve end-plate sklerozunun yaşlı postmenopozal kadınlarda omurga KMY değerlerini önemli derecede etkilediği vurgulanmıştır. Rand ve arkadaşları da özellikle omurgada bulunan osteofitler ve osteokondozun KMY değerlerini %14 oranında arttırdığını belirtmişlerdir. Harada ve arkadaşlarının çalışmasında KMY ile intervertebral disk dejenerasyonu arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. İleri derecede dejeneratif değişiklikleri olan kişilerde omurganın özellikle L3 vertebranın KMY ölçümü önerilmektedir , ancak referans değerler şüpheli olduğu için klinik uygulamadaki yeri halen tartışmalıdır. Genelde posteroanterior lomber omurgas ile kalça ( femur boynu , trokanterik bölge , intertrokanterik bölge , Wards üçgeni ) ölçümü tanı açısından yeterli sonuç verir. Lomber omurgadan ölçülen KMY tedavi takibi açısından , proksimal femurdan ölçülen KMY ise fraktür riskini belirlemede en faydalı göstergedir. DXA ile tarama sırasında kalçanın abduksiyon ve iç rotasyonda pozisyonlanmasına dikkat etmek gerekir.sağ ve sol femur boynu KMY arasında ön kolda olduğu gibi belirgin fark bulunmaz , bu nedenle rutin klinik uygulamada her iki kalçanın ölçümüne gerek yoktur. Kalça protezi ameliyatı geçirmiş hastalar için ortopedik software programı geliştirilmiştir. Bu şekilde protez dışındaki alanların KMY değerleri ölçülebilir. Kalça KMY değerlerini etkileyen bir başka faktörde femur büyük trokanterinden asetebulumun medial kenarına uzanan femur boynu eksen uzunluğudur. Daniels ve arkadaşlarını çalışmasında pre ve postmenopozal siyah kadınların femur boynu eksen uzunlukları beyaz ırktaki kadınlara göre daha kısa bulunmuş ve sonuçta femur KMY değerleri siyah ırkta daha yüksek olaraktespit edilmiştir.

Avantajları : Klinik uygulamada KMY değerlendirilmesinde en yaralı yöntemdir. Alınan radyasyon dozu 2-4 m-Rem gibi çok düşük değerlerdedir. Presizyonu ve doğruluğu yüksektir. Kısa sürede ölçüm yapar. Ön kol ve kalkeneus gibi periferik bölgelerin ölçümü için daha küçük DXA cihazları geliştirilmiştir , bunlar değerlendirmede önemli rol oynarlar. Yeni geliştirilen modellerinde T4-L4 arasındaki 13vertebranın morfometrik X-ışını absorsiyometrisi ( MXA ) yapılabilir. Düşük doz X-ışını ile klinik ve epidemiyolojik araştırmalarda vertebral deformiteler belirlenir.

Dezavantajları : Kortikal ve trabeküler kemiği ayıramaz. 65 yaş ve üzeri kişilerde dejeneratif osteoartritik lezyonların yüksek prevalansı nedeniyle lomber omurga ölçümü zordur. Tekniğin doğruluğu obez kişilerde azalır. Cihaz fazla yer kaplar ve pahalıdır. Referans değerler ülkelere göre değişkenlik gösterebilir. Farklı markalar altında üretilen DXA cihazlarında yeterli standardizasyon yoktur.

KMY ölçümlerinin yorumlanması;

DXA yöntemi ile yapılan ölçümlerde KMY değerlendirilmesi WHO kriterleri esas alınarak, hem kadın hem de erkeklerde T skorlarına göre yapılamaktadır. Ancak çocuklarda ve ileri yaşlarda (65 yaş^) değerlendirmede Z skoru önem kazanır. Yaşlılarda Z skorda 1 SD azalma geriye kalan yaşamdaki kırık riskini iki kat artırır, -2,5 SD azalma ise kırık riskini dört kat artırır. Z skorunun 2 SD altında olduğu durumlarda sekonder osteoporoz araştırılmalıdır.

T skor: kemik kütlesinin genç yetişkin referans populasyonun ortalama doruk kemik kütlesi ile kıyaslamasının standart deviasyon olarak tanımlanmasıdır.

Z skor: ölçülen kişinin kemik kütlesinin yaş ve cinse göre referans değer ile kıyaslanarak standart deviasyon olarak tanımlanmasıdır.

OP tanısı konan ve medikal tedavi alan hastalarda KMY ölçümü tekrarlama süresi; OPnun derecesine , verilen tedaviye ve kemik döngü hızının şiddetine göre değişmekle birlikte rutin uygulamada menepozda yüksek riskli hastalar için iki yılda bir,düşük riskli hastalar için beş yılda bir omurga ve kalça ölçümü yapılmalıdır.

Tedavi:

Tedavinin esasını risk faktörlerinin ortadan kaldırılması, fizik tedavi rehabilitasyon ve medikal tedavi oluşturur. Amaç; kemik mineral yoğunluğunun stabilize edilmesi ve artırılması, kırıkların önlenmesi, iskelet rin deformitelerine bağlı belirtilerin iyileştirilmesi ve yaşam kalitesinin artırılmasıdır.

Dengeli beslenme ( yeterli kalsiyum ve protein alımı), yeterli fizik aktivite, aşırı alkol ve sigara kullanılmaması tedavide önemli yol almamızı sağlar.

Hastalar ağır yük kaldırmaktan kaçınmalı, yük taşırken de gövdeye yakın olarak tutmalıdır. Çünkü öne eğilerek kaldırılan yük bel bölgesinde kaldırılan ağırlığın 10-20 kat fazlası yüklenmeye sebep olmaktadır. Kemik mineral dansitesinin devamlılığı ve artması için iskelete yük bindirici egzersizler verilmelidir. Ayrıca fleksiyon egzersizleri yapılmamalı, ekstansiyon egzersizlerine ağırlık verilmelidir.

Akut ağrının tedavisinde analjeziklerin yanında uygun pozisyonlama, yatak istirahat! ve TENS, hot pack, infraruj gibi fizik tedavi modaliteleri kullanılır.

Kronik ağrıda kifotik postürün düzeltilmesi için uygun ortez kullanılabilir. Fakat kas güçsüzlüğüne yol açabileceği için kullanım süresi iyi ayarlanmalı ve beraberinde sırt ekstansör güçlendirme egzersizleri verilmelidir. Yine bu dönemde analjezik etkili fizik tedavi modaliteleri kullanılabilir.

Medikal tedavide kullanılan ilaçlar iki ana grupta toplayabiliriz.

I- Kemik yıkımım azaltanlar:

1- HRT (östrojen-progesteron)

2- Antiöstrojen (raloksifen)

3- Kalsitonin

4- Bifosfanatlar

5- Kalsiyum

6- Vitamin D ve deriveleri

7- Tiazid diüretikleri

II -Kemik yapımını artıranlar:

l - Florid

2- Testesteron

3- Anabolik steroidler

4- Parat hormon

Bu çok geniş medikal tedavi seçeneklerinden hastanın yaşı, risk faktörleri, kemik mineral yoğunluğu ölçüm sonuçları ve ülkemizin sosyo ekonomik durumu da göz önüne alınarak (çünkü uygulanan tedaviler genelde pahalı tedavilerdir.) Hasta için en uygun kombinasyon yapılmalıdır. Bugün için tedavinin birinci basamağında HRT, Alendronat, Vitamin D ve deriveleri, Kalsiyum ve Raloksifen görünmektedir. ikinci basamakta Kalsitonin ve Etidronat, üçüncü basamakta diğer tedavi seçenekleri yer almaktadır.

Başlamış bir osteoporoz süreci sonucu kaybedilen kemiği yerine geri getirmek zordur. Ancak süreç bazı tedavilerle büyük oranda durdurulabilir. Bunun sonucunda ileri derecede osteoporoz olguları hariç, kırık oluşma riski de önemli derecede azalmış olur.

Östrojen tedavisinin süreci yavaşlattığı artık kesinlikle kanıtlanmıştır. Östrojen tedavisi alanlarda kol ve kalça kırıklarında %50-60 oranında azalma, beraberinde kalsiyum alımı da sağlandığında (kalsiyumdan zengin gıdalar alınması ve gerekli durumlarda ilaç şeklinde kalsiyum tedavisi) omurga kemiği kırıklarında %80′lik bir azalma beklenebilir. Bu, özellikle en az 5 yıllık bir tedavi sonrası etkili olur.

Östrojen tedavisinin etkili olabilmesi için tedavi devam etmelidir. Tedavi bırakıldığında osteoporoz süreci tedaviden önceki eski hızıyla devam eder. Progesteron tedavisi de kalsiyum metabolizması üzerindeki olumlu etkileriyle osteoporozun önlenmesine katkıda bulunur.

Kalsiyum emilimi yaşla birlikte azalır ve özellikle menopoz sonrası azalma daha belirgin olur. Kalsiyum dengesinin sağlanması osteoporoz engellenmesinde en önemli basamaklardan biridir. Ancak östrojenin az olduğu durumlarda kalsiyum ne kadar alınırsa alınsın etkili olmayabilir. Bu yüzden östrojen tedavisine ek olarak vücuda gıdalarla ya da ilaç verilmesi yoluyla günlük 1000 gram kalsiyum girişinin sağlanması önemlidir.

Östrojen tedavisinin sakıncalı olduğu durumlarda ise kalsitonin adlı ilaçtan faydalanılır.

İlaç tedavisi dışında osteoporozun önlenmesi ya da ilerlemesinin durdurulması için yaşam tarzında da bazı değişiklikler yapılmalıdır. Günde en az 30 dakika olmak üzere, haftada 3 kez vücudu zorlamayan sporlar yapılması menopoz döneminde kemiğin mineral miktarını önemli ölçüde iyileştirir. Sigara ve alkol bırakılmalıdır. Dengeli bir diyetle yeterli kalsiyum alınması için gerekli değişiklikler yapılmalıdır

9d29

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

2. Literatür Bilgi

2. LİTERATÜR BİLGİ

2.1. Periodontal Hastalıklar

Periodontal hastalıkların en yaygın tipi olan periodontitis, dişetinde başlayan enflamatuar olayın, dişin destekleyici yapılarına yayılmasından kaynaklanır. Periodontal hastalıklar enfeksiyöz yapıdadır ve hastalığın pek çok şekli subgingival alana kolonize olan spesifik patojenik bakterilerle ilişkilidir. Periodontitisin karakteristik bulguları, plak birikiminden kaynaklanan dişetinin enflamasyonu ve cep oluşumuna neden olan periodontal ataşman ve alveoler kemik kaybıdır (Carranza 1996).

2.1.1. Etyolojisi

Mikrobiyal plakta, gingival sulkusta veya periodontal cepte bulunan mikroorganizmaların ve ürünlerinin enflamatuar periodontal hastalıkların etyolojisinde primer ve belki de tek etken olduğunu gösteren oldukça fazla delil vardır (Genco 1992). Ancak hastalığın başlamasında ve ilerlemesinde bakterilerle birlikte konak savunma sistemi ve bazı lokal ve sistemik çevresel faktörlerin de etkili olduğu saptanmıştır. Bununla birlikte, lokal çevresel faktörler modifiye edici rol oynayabilirler ve bu yan faktörler, mikroorganizmaların kolonizasyonunu ve çoğalmasını kolaylaştırabilir, bireyin plak kontrolünü engelleyebilir veya periodontal dokuları plağın yıkıcı etkisine yatkın hale getirebilir. Konak sisteminde fonksiyon bozukluğunun görüldüğü sistemik faktörlerin de periodontal dokuları mikroorganizmaların saldırılarına daha yatkın hale getirdiği düşünülmektedir (Genco 1996).

2.1.2. Risk faktörleri

Periodontal hastalığın başlaması ve ilerlemesini etkileyen yatkınlık faktörlerinin tanınmasıyla, spesifik risk faktörleri üzerinde çeşitli çalışmalar yapılmıştır (Beck ve ark 1990, Beck 1994, Grossi ve ark 1994, Grossi ve ark 1995). Risk faktörü sıklıkla modifiye edilebilen bir durumu göstermesine karşın, zor modifiye edilebilen veya modifiye edilemeyen faktörler ise determinant veya altta yatan faktörler olarak adlandırılır. Vaka-kontrol veya cross-sectional çalışmalarda tanımlanan Risk indikatörü, hastalıkla ilişkili olası bir faktörü tanımlamak için kullanılır. Uzun süreli çalışmalarla saptanan Gerçek risk faktörleri ise hastalıkla olan ilişkileri gösterir. Bununla birlikte genellikle gelecekte hastalığın oluşma olasılığı ile ilişkili olan Risk markırı önceden belirlenebilir risk faktörünü tanımlamaktadır (Beck 1994).

Periodontal enfeksiyonların başlaması ve ilerlemesi de, risk faktörleri olarak adlandırılan lokal ve sistemik şartlarla modifiye olabilmektedir. Lokal faktörler; anatomik ve okluzyona ait bozukluklardan başka, derin periodontal cepler ve defektif restorasyonlar gibi plak retansiyon alanlarını içermektedir. Sistemik risk faktörleri ise son zamanlarda multifaktöriyel istatistiksel analizler kullanılarak geniş epidemiyolojik çalışmalarla tanımlanmıştır. Sistemik durumlar ve düzensizlikler ile periodontal hastalığın birlikte araştırılması, periodontal hastalık için risk faktörlerinin belirlenmesinde oldukça önemlidir (Genco ve Löe 1993). Günümüzde bilinen sistemik risk faktörlerinden olan azalmış nötrofil sayısı ve fonksiyonu ile ilişkili sistemik durumlar çocuklar, gençler ve genç erişkinlerde daha şiddetli periodontal hastalığa yol açmaktadır. Bunlar arasında Downs sendromu, Chediak-Higashi sendromu, Papillon-Lefevre sendromu ve primer nötrofil anormalliğinin olduğu Agranülositosis, Siklik Nötropeni ve Lökosit Adezyon Yetmezliği sayılabilir (Page ve Schroeder 1981). Bir diğer sistemik risk faktörü ise özellikle metabolik kontrolün zayıf olduğu bireylerdeki diabetes mellitus tur (Genco ve Löe 1993).

Son zamanlarda yapılan çalışmalar, potansiyel olarak önemli çeşitli risk indikatörlerine de dikkat çekmektedir. Bunlar stres, üzüntü ve strese yol açan davranışlar ve östrojen yetmezliği ile ilişkili osteopenidir. Periodontal hastalıkla ilişkili altta yatan determinantlar da cinsiyet (erkeklerde daha fazla hastalık görülmekte), yaş (yaşlılarda daha fazla hastalık görülmekte) ve herediter faktörlerdir. Bir diğer faktör olan ırk, birtakım intrinsik etkilerinden daha çok sosyo-ekonomik durum, eğitim, diş tedavilerinden yararlanma ve mikrobiyal faktörlerle ilişkilidir. Hormonal anormalliklerdeki artmış dişeti enflamasyonu da hamilelikte östrojen ve progesteron seviyelerinin yükselmesiyle sıklıkla görülen artmış dişeti enflamasyonuyla en iyi şekilde açıklanmıştır. Osteopörözün periodontal hastalıktaki rolü üzerine kanıtlar ise yetersizdir.

Periodontitisin başlaması ve ilerlemesinde oldukça etkili olan sistemik risk faktörleri içerisinde sigara kullanımı da bulunmaktadır. Sigara kullanımı ile periodontal hastalık arasındaki ilişki çok uzun zamandır araştırılmakta ve periodontitisin önlenmesi ve tedavisinde önemli bir komponent olarak kabul edilmektedir (Genco 1996).

2.2. Sigara

Sigaranın bileşiminde bir çok kimyasal ajan bulunmakla beraber en zararlı maddeler nikotin ve kanserojen olan katrandır. Bunun dışında sigarada yaklaşık 4000 kimyasal madde bulunmaktadır. Bunların başlıcaları:

Gaz halinde:

1) CO2 (%12-15)

2) CO (% 3-6)

3) Organik uçucu bileşenler (aldehitler, ketonlar, amonyak %1-3).

Partikül halinde:

1) Kanserojen maddeler (polikromatik hidrokarbürler, heterosiklik nitrit türevleri, aldehitler, nitrozaminler, ketonlar)

2) İrritanlar (akrolein, proteolitik enzimler, serbest oksidan radikaller)

3) Metaller (nikel, kadmiyum)

Bir sigarada bulunan yaklaşık 1-3 mglık nikotin, nöromüsküler bileşkede etkili olarak asetilkolin salınımına neden olur. Bu da postsinaptik nikotin reseptörlerinde etkili olarak kaslarda kontraksiyona sebep olur. Sempatik ve parasempatik otonom nodlar üzerinde etki ile noradrenalin ve surrenal katekolaminlerin salgılanmasını arttırır.

Sempatik sinir sistemine etkisi sonucunda kalp ritminde 10-20/dk artış, arter kan basıncında 5-10 mmHg artış, kardiak debide, koroner kan akımında ve koroner damar rezistansında artış ortaya çıkar. Düşük dozlarda nikotin karotis ve aorttaki kemoreseptörleri etkileyerek solunumu stimüle eder. Yüksek dozlarda bülber merkezi baskılar. Plazmadaki vazopressin, büyüme hormonu, kortizol ve adrenokortikotrofik hormon düzeylerini yükseltir. Parasempatik sinir sistemine etkisiyle yüksek dozlarda mide bulantısı, kusma ve mide pH sında düşme görülür. Barsak tonusu üzerine olan etkisi ile bu organın motilitesi artar. Merkezi anoreksijen etkisi ve bazal metabolizmayı yükseltici etkisi vardır (Aykut 2000).

2.2.1. Sigaraya bağlı patolojiler

Akut nikotin intoksikasyonu sonucunda fenalık hissi, bulantı, kusma, karın ağrısı, diyare, baş ağrısı, duyu bozuklukları, mental konfüzyon, konvülsiyonlar görülebilir. Kronik olarak ise pek çok kanser türü gözlenebilir.

Kronik bronşit ve amfizem gibi kronik obstrüktif akciğer hastalıklarının temel nedeni de sigaradır. Nikotinin düzenli tüketimi ile aterosikleroz riski artar. Fibrinojen ve trombositlerin yükselmesiyle de kan viskozitesi artar ve böylece daralan damarlarda kan akımı azalır ve trombüsler oluşarak damarları tıkar.

Gastrik ülser, ağız ve üst solunum yollarında enflamasyon, lökositoz ve poliglobuli, retrobülber optik nevrit, troid fonksiyon bozuklukları, osteopöröz sigara içenlerde daha sık ortaya çıkan hastalıklardır. Sigara kullanımı fenasetin, pentazosin, teofilin, propranolol gibi ilaçların metabolizmasını da etkiler. Spontan düşük, prematür doğum, retroplasenter hematom riski sigara kullanımıyla artar (Aykut 2000).

2.3. Sigara ve Periodontal Hastalık

Hastaların periodontal durumları üzerinde sigaranın etkilerini saptamak için çalışmalar iki yol izlenerek yapılmaktadır:

1)Bireyler üzerindeki direkt etkileri: Kişinin periodontal durumunu gösteren gingivitis, kanama, sulkus derinliği ve diğer ölçümleri içeren sağlık parametrelerinin değerlendirilmesi

2)İndirekt etkileri: Dişler üzerindeki renklenmeler, plak birikimi ve diştaşı oluşumu değerlendirilerek yapılan oral hijyen durumlarının değerlendirilmesi.

Sigara içenlerde ve içmeyenlerde, yapılan tedaviye karşı doku cevabının ve periodontal durumdaki farklılıkların değerlendirmesi, bu konu üzerinde yoğun araştırmalar yapılmasını gerektirmiştir. Araştırmalardan elde edilen bulgular tutarlı, ölçülen değişkenler ve ölçüm yöntemleri kıyaslanabilir olmasa da sigara kullanımı, bireylerin oral hijyenlerini kötüleştirmekte, dolayısıyla gingivitis ve periodontitiste zayıf oral hijyenle birlikte bir ko-faktör olarak rol oynamaktadır (Rivera-Hidalgo 1986).

Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar (Rivera-Hidalgo 1986, Bergström ve Eliasson 1987a, Bergström ve Eliasson 1987b, Genco ve Löe 1993, Haber ve ark 1993, Bergström ve Preber 1994, Bergström ve ark 2000a, Bergström ve ark 2000b) sigara tüketimi ve periodontal hastalık arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bergström 1989da yaptığı bir çalışmada sigara içenlerin, içmeyenlerden iki kat daha fazla periodontal hastalık riskine sahip olduğunu ve sigaranın, hastalığın ilerlemesiyle ilişkili olduğunu açıklamıştır. Sigara kullanımının periodontal hastalıkla ilişkisini araştıran çalışmalarda (Bergström 1989, Haber ve Kent 1992, Haber ve ark 1993, Tomar ve Asma 2000) sigaranın, periodontitis için majör risk faktörü olduğu belirtilmiştir. Ayrıca sigaranın periodontitis için en önemli ve tek çevresel risk faktörü olabileceği de ortaya konmuştur (Haber ve ark 1993).

Sigara içme alışkanlığı, ağız boşluğunda pek çok zararlı değişikliklere neden olmaktadır. Periodontal dokularda öncelikle vazodilatasyon ve daha sonra nikotinin vazokonstrüktör etkisinden dolayı kan akımının azaldığı ve bunun sonucu olarak, dişeti enflamasyonu, kızarıklık ve kanamanın azalmasıyla periodontal problemlerin erken belirtilerinin inhibe olduğu gözlenmiştir (Turnbull 1995). Sigara içmeyenlerle kıyaslandığında sigara içenlerin, periodontitisin klinik belirtilerini daha güçlü bir şekilde gösterdikleri ve daha fazla cep derinliği ve daha çok hastalıktan etkilenmiş alana sahip oldukları, dolayısıyla hastalığın daha şiddetli ve yaygın olduğu ortaya konmuştur (Haber ve ark 1993, Stoltenberg ve ark 1993, Linden ve Mullally 1994, Çanakçı ve ark 1999). Benzer olarak, plak birikim miktarları birbirine eşit olan hem sigara içen, hem de içmeyen gruplarda elde edilen bulgular sigara içen grubun daha çok derin cepli bölgelere (Bergström ve Eliasson 1987b, Linden ve Mullally 1994, Van der Weijden ve ark 2001) ve daha fazla ataşman kaybına sahip olduğu şeklindedir (Grossi ve ark 1994, Grossi ve ark 1995, Axelsson ve ark 1998, Albandar ve ark 2000). Ataşman kaybının relatif riskinin, 25-74 yaş arası bireylerde orta derecede sigara içme hikayesi olanlarda 2.77, ağır içicilerde ise 4.75 olduğu ortaya konmuştur (Grossi ve ark 1994). Sigara içen ve hiç sigara içmemiş gruplar arasında ortalama ataşman seviyesinin incelendiği bir çalışmada da belirgin farklılıklar gözlenmiş ve 35 yaş grubunda 0.37 mmden 75 yaş grubunda 1.37 mmye kadar değiştiği bulunmuştur (Axelsson ve ark 1998). Preber ve Bergström (1985b) ve Bergström ve Boström (2001) yaptıkları çalışmalarda plak seviyesi sigara içmeyenlerden daha fazla olmasına rağmen, periodontitisli sigara içen hastalarda sondalamada kanamanın daha az olduğunu, Grossi ve ark (1997) ve Van der Weijden ve ark (2001) ise her iki grup arasında bir fark olmadığını bildirmişlerdir.

Periodontal hastalığı tanımlamak için kullanılan kriterlere dayanarak yapılan çalışmalarda, sigara içenler, içmeyenlerden 2.6 ile 6 kat daha fazla periodontal yıkım göstermiştir (Beck ve ark 1990, Haber ve Kent 1992, Stoltenberg ve ark 1993, Bergström ve Preber 1994, Grossi ve ark 1994). Yine sigara içen ve hiç içmemiş gruplar kıyaslandığında içen grupta daha yüksek prevalansta furkasyon problemleri saptanmış ve radyografik olarak da hemen hemen iki kat daha fazla kemik kaybı gözlenmiştir (Mullally ve Linden 1996, Kerdvongbundit ve Wikesjö 2000).

Literatürde sigara kullanımının kemik üzerinde etkileri olduğunu gösteren bulgulara göre, hiç içmeyenlerle kıyaslandığında sigara içenlerde azalmış kemik mineral içeriği kaydedilmiştir (Bergström ve Eliasson 1987a, Bergström ve ark 1991) ve alveoler kemik kaybının da sigara içenlerde daha fazla olduğu bulunmuştur (Bergström ve Eliasson 1987a, Grossi ve ark 1995, Mullally ve ark 1999, Bergström ve ark 2000a). Oral hijyenin etkisi göz önünde bulundurulduğunda bile sigara içenlerde yıkım daha şiddetli olmuştur. Benzer bulgular daha geniş, kontrollü, cross-sectional populasyon çalışmalarında (Feldman ve ark 1983, Martinez-Canut ve ark 1995) ve çeşitli uzun süreli çalışmalarda kaydedilmiştir (Bergström ve Preber 1994, Bergström ve ark 2000a, Machuca ve ark 2000). Alveoler kemik yüksekliğinin kök uzunluğunun yüzdesi olarak hesaplandığı bir çalışmada, ortalama kemik yüksekliği sigara içenlerde %77-78, içmeyenlerde ise %83 olarak bulunmuştur (Bergström ve Eliasson 1987a). Elde edilen bütün bulgular sigara içenlerin daha fazla ataşman ve kemik kaybına, artmış cep derinliği ve diştaşı (Bergström 1999) oluşumuna ve değişken seviyede plak (Feldman ve ark 1983, Bergström ve ark 2000) ve enflamasyona (Grossi ve ark 1997 ve Van der Weijden ve ark 2001) sahip olduğunu ortaya koymaktadır. Baloş ve ark (1983) ve Ismail ve ark (1983) ise, benzer düzeyde oral hijyene sahip sigara içenler ve içmeyenler kıyaslandığında, periodontal durumları arasında istatistiksel olarak belirgin bir farklılık bulamamış ve sigaranın daha zayıf oral hijyenle ilişkili olduğunu belirtmişlerdir.

2.3.1. Sigara miktarı

İçilen sigara miktarı ve periodontal hastalıklar üzerine yapılan çalışmalar (Grossi ve ark 1994, Grossi ve ark 1995, Martinez-Canut ve ark 1995) içilen miktar ile periodontitisin prevalansı ve şiddeti arasında bir ilişki olduğunu saptamıştır. Bu ilişki, orta şiddetli ve şiddetli periodontal hastalığın prevalansı ile günlük içilen sigara sayısı (Haber ve ark 1993, Grossi ve ark 1994, Grossi ve ark 1995, Martinez-Canut ve ark 1995) ve sigara içilen yıl arasındadır (Haber ve Kent 1992, Grossi ve ark 1994, Grossi ve ark 1995). Ataşman kaybının şiddetinin günde 1 sigara içerek %0.5, 10 sigara içerek %5 ve 20 sigara içerek %10 arttığı bulunmuştur (Martinez-Canut ve ark 1995). Tomar ve Asma (2000), günde içilen sigara sayısı ve periodontitis arasında doz-cevap ilişkisi olduğunu ortaya koymuşlardır.

2.3.2.Sigara içme yaşı ve periodontal hastalık

Kırk yaşın altındaki bireyler üzerinde yapılan çalışmalar, sigara kullanımının, genç erişkinlerde periodontal durum üzerinde güçlü, negatif etkiye sahip olduğunu göstermiştir (Haber ve ark 1993, Linden ve Mullally 1994, Machuca ve ark 2000). Hiç içmeyenlerle kıyaslandığında 19-30 yaş arası sigara içenlerde 3.9, 31-40 yaş arası 2.8 kez daha fazla periodontitis riski gözlenmiştir (Haber ve ark 1993). Generalize agresif periodontitisli sigara içen bireylerde, içmeyenlere göre daha fazla etkilenmiş diş ve ataşman kaybı olduğu (Mullally ve ark 1999), bununla birlikte, lokalize agresif periodontitisli genç hastalarda, ataşman kaybının sigara kullanımından etkilenmediği bulunmuştur (Schenkein ve ark 1995). Bu çalışmaların ışığı altında, sigara içmenin 20 ve 30lu yaşlardaki genç erişkinlerde periodontal yıkımla güçlü bir ilişkisi bulunduğu ortaya konmuştur. Bergström ve ark (2000b) ise sigaranın periodontal sağlık üzerine etkilerinin 40-69 yaş arası bireylerde, 20-39 yaş arası bireylere göre daha fazla olduğunu belirtmişlerdir.

2.3.3. Periodontal tedavide sigaranın etkisi

Sigara kullanımı, periodontal tedaviye cevapta, önceden belirlenebilir, majör değişkenlerden biri olarak tanımlanmaktadır. Pucher ve ark (1997), diş yüzeyi temizliği ve kök yüzeyi düzleştirmesini içeren başlangıç periodontal tedaviden 9 ay sonra sigara içen ve içmeyen gruplar arasında klinik ölçümlerde herhangi bir farklılık bulamamışlardır. Yücesoy ve Baloş (1998) ise yaptıkları çalışmada sigara içen ve içmeyen grupların yüksek oranda başlangıç periodontal tedaviye ihtiyacı olduğunu, ancak sigara içen grupta tedavi ihtiyacının daha da arttığını bildirmişlerdir. En az 5 yıllık bir süredir destekleyici periodontal tedavi altında bulunan hastalardan sigara içenlerin iki kat daha fazla diş kaybına sahip oldukları belirtilmiştir (Newman ve ark 1994). Sigara kullanımının, cerrahi olmayan periodontal tedavi üzerine etkisini inceleyen çalışmaların büyük bir çoğunluğu, içmeyenlere göre sigara içenlerde, sondalama cep derinliğinde azalmanın ve ataşman kazancının daha az olduğunu göstermiştir (Preber ve Bergström 1985a, Grossi ve ark 1996, Kaldahl ve ark 1996). Periodontitis nedeniyle cerrahi olarak tedavi edilen ve sonra uzun süreli takip edilen hastalar arasında sigara içenler, yine sondalama cep derinliğinde daha düşük azalma miktarı, klinik ataşman seviyesi ve kemik yüksekliğinde daha az kazanç olduğunu göstermişlerdir (Kaldahl ve ark 1996).

Rejeneratif işlemlerden sonra da klinik ataşman kazancı sigara içenlerde daha az bulunmuştur (Rosen ve ark 1996). Dişeti çekilmesi tedavisinde uygulanan subepitelial bağ dokusu greftinin başarısında (Harris 1994, Zucchelli ve ark 1998) ve implant başarı oranlarında sigaranın etkisini gösteren veriler ise çelişkilidir ( Jones ve Triplett 1992, Weyant 1994).

2.3.4. Sigara ve periodontal mikrobiyoloji

Periodontal hastalıkların, doku yıkımına neden olan patojenik olayları aktive eden bakterilerce başlatıldığı bilinmektedir. Temel olarak, periodontal hastalıklı sigara içen ve içmeyen bireylerde aynı subgingival mikroflora gözlenmektedir. Bu nedenle, periodontal sağlık üzerine sigara kullanımının etkisinin subgingival florayla ilişkili olamayacağı düşünülmektedir ve önceki çalışmalarda sigara kullanımının, bazı önemli periodontal patojenlerin subgingival kolonizasyonunu etkilemediği gösterilmiştir (Preber ve ark 1992, Stoltenberg ve ark 1993, Boström ve ark 1998). Bu gözlemler, sigara kullanımının, konağın immün sistemini etkileyebileceğini ortaya koymaktadır.

Literatürde sigara kullanımının mikrobiyal plak miktarı üzerine yapılan çalışmalarda elde edilen sonuçlar farklıdır. Sigara içmeyenlere kıyasla, içenlerin daha fazla dental plağa sahip oldukları veya plak bakterilerinin daha farklı veya virulan olduğu şeklindedir (Preber ve ark 1980, Linden ve Mullally 1994, Zambon ve ark 1996). Ancak içmeyenlere göre, sigara içenlerde, plak birikim seviyesinin daha az olduğunu saptayan çalışmalar da mevcuttur (Feldman ve ark 1983, Bergström ve ark 2000b, Machuca ve ark 2000). Bununla birlikte, Monteiro da Silva ve arknın 1998de yaptığı bir araştırmada her iki grup arasında plak birikim seviyelerinde herhangi bir farklılık olmadığı gösterilmiştir.

Subgingival mikrobiyal flora incelendiğinde ise, sigara içenler ve içmeyenler arasında derin ceplerden elde edilen periodontal patojenlerin yüzdesi açısından farklılık olmadığı saptanmıştır (Preber ve ark 1992, Stoltenberg ve ark 1993, Boström ve ark 2001). Ayrıca Preber ve ark (1995), cerrahi olmayan periodontal tedavi sonrası içen ve içmeyen gruplar arasında periodontal mikrofloranın eliminasyonunda herhangi bir farklılık bulamamıştır. Bu sonuçlara zıt olarak Zambon ve ark (1996) ise, hiç sigara içmeyenlerle karşılaştırıldığında, Actinobacillus actinomycetemcommitans, Porphyromonas gingivalis ve Bacteroides forsythus un pozitif olduğu bireylerin oranının, içenlerde belirgin şekilde daha yüksek olduğunu bulmuşlardır.

2.4. Konak Savunma Sistemi ve Sigara

Periodontal hastalıkların ve buna bağlı diş kaybının prevalansı ve şiddetinde sigara kullanımının rolü üzerine artan bir ilgi vardır. Ancak halen periodontal hastalığın ilerlemesi üzerine sigara içmenin negatif etkisi altında yatan mekanizma tam olarak anlaşılamamıştır. Genellikle, sigara kullanımı iki farklı mekanizmayla konak cevabını değiştirerek artmış periodontal yıkıma yol açabilir:

1)Enfeksiyon nötrolizasyonunda normal konak cevabının bozulması ve

2)Sağlıklı periodontal dokuların yıkımına neden olan değişiklikler (Lamster 1992).

Sigara kullanımının ve sigaradaki suda çözünebilen komponentlerin normal PMNL kemotaktik ve fagositik yeteneğini olumsuz yönde etkilediği ve tütün metabolitlerinin de PMNL fagositik fonksiyonunu tehlikeye attığı gösterilmiştir (Kenney ve ark 1977, Kraal ve ark 1979, Pabst ve ark 1995). Noble ve Penny (1975), sigara içen bireylerin periferal kan lökositlerinde kemoktaktik defekt olduğunu ve aynı zamanda hiç içmeyenlerle kıyaslandığında total lökosit sayılarının daha yüksek olduğunu bulmuşlardır. Periodontitis ve sigara kullanımının beyaz kan hücreleri ve özellikle nötrofillerin sayısında artışa yol açtığı da ortaya konmuştur (Fredriksson ve ark 1998, 1999). Ayrıca, Marrigio ve ark (2001), sigara içen periodontitisli bireylerin DOSnda yüksek oranda PMN apoptozisi belirlemişler ve nikotinin bu hücreler üzerinde apoptotik etkisi olduğunu bulmuşlardır.

Sigaranın generalize agresif periodontitisli erişkinlerde azalmış serum IgG2 seviyesiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (Tangada ve ark 1997, Quinn ve ark 1998). Bozuk IgG2 cevabının periodontitis riskini artırdığı kabul edilmektedir, ancak sigara içme ve bozulmuş IgG2 cevabı arasındaki ilişkinin nedeni ve etkisi hala tam olarak anlaşılamamıştır (Quinn ve ark 1998). Ayrıca sigara içenlerde Prevotella intermedia ve Fusobacterium nucleatuma karşı serum IgG antikor seviyelerinin ve sekretuar IgAnın içmeyenlere göre belirgin seviyede azaldığı bulunmuştur (Rivera-Hidalgo 1986).

Sigara içeriği üzerinde yapılan bir çalışmada nikotinin, periodontal fibroblastlarda depolanabildiği ve salınabildiği saptanmıştır (Hanes ve ark 1991). Ancak, nikotine maruz kalan fibroblastların çeşitli yüzeylere yapışma yeteneğinde bozulma veya artış olup olmadığı tam olarak açıklanamamıştır (Raulin ve ark 1989, Peacock ve ark 1993). Ayrıca nikotinin fibroblastların fibronektin ve kollajen üretimini inhibe edebildiği ve fibroblast kollajenaz aktivitesini artırabildiği de belirtilmiştir (Tipton ve Dabbous 1995). Tütün komponentlerinin, periodontal doku yıkımında rol oynayan sitokinler veya enflamatuar mediatörlerin üretimini modifiye edebildiği saptanmıştır (Boström ve ark 1998). Bununla birlikte yumuşak ve sert dokulardaki revaskülarizasyonu bozduğu ve konak cevabındaki tüm bu değişikliklerin periodonsiyumun reperatif ve rejeneratif potansiyelini etkileyebileceği ortaya konmuştur (Jones ve Triplett 1992).

2.5. Dişeti Oluğu Sıvısı (DOS)

Sigaranın periodontal dokular ve konak cevabı üzerine etkilerinin incelenmesinde en güvenilir yöntem DOS çalışmalarıdır. DOS, dişeti cebinin enflamatuar yumuşak doku duvarından kaynaklanan, başlıca enflamatuar hücreler (büyük çoğunlukla nötrofiller) ve serum proteinlerinden oluşan, seröz veya visköz enflamatuar eksudadır. Miktarı enflamasyon varlığında daha fazladır ve bazen enflamasyonun şiddetiyle orantılıdır. Sert gıdaların çiğnenmesi, diş fırçalama, gingival masaj, ovulasyon, oral kontraseptifler, sigara içme ve periodontal tedavi ile akışı miktarı artar. Ayrıca, bakterileri, doku yıkım ürünlerini, enzimleri, antikorları, kompleman ve enflamatuar mediatörleri de içerir (Carranza 1996).

Periodontal hastalık aktivitesini objektif değerlendirebilecek parametreler bulabilmek amacıyla salya, kan, bakteri plağı ve DOS örnekleri incelenmektedir. Araştırmalar sonucunda DOS düzeyi ve moleküler yapısının lokal doku yıkımını daha iyi yansıttığı saptanmıştır. Enflamasyon, vasküler eksudasyonla ilişkilidir ve bu serum içeriği, dişeti oluğu sıvısından toplanabilir ve enflamatuar olayı değerlendirmek için analiz edilebilir. Bu deneyler, 3 genel grup araştırılarak gerçekleştirilir: 1) enflamasyon ürün ve mediatörleri, 2) konak-kaynaklı enzimler, 3) doku yıkım ürünleri.

Periodontal hastalığın diagnostik markırları olarak çalışılan enflamasyonun konak enflamatuar ürün ve mediatörleri prostaglandin E2 (PGE2), sitokinler, antibakteriyel antikorlar, total protein ve akut faz proteinlerini içermektedir. Ayrıca aspartat aminotransferaz, nötral proteaz, kollajenaz, b-glukuronidaz, laktat dehidrogenaz, nötrofil elastaz, aril sülfataz, myeloperoksidaz ve alkalen fosfataz gibi konak-kaynaklı enzimler, periodontal hastalıkla olan ilişkileri nedeniyle ve periodontal enflamasyonun markırları olarak araştırılmaktadır. Glukozaminoglikanlar, hidroksiprolin, fibronektin, bağ dokusu proteinleri ve kalprotektin gibi doku yıkım ürünleri de hastalığın klinik ölçümleriyle ilişkilendirilmiştir (Armitage 1996).

DOS ile ilgili araştırmalarda sıvı örneklemek için metilsellülöz filtre kağıdı (Lamster ve ark 1986), trianguler şekilli nitrosellülöz (Bowers ve ark 1991), kapiller tüp (Chambers ve ark 1991), kağıt koni (Villela ve ark 1987), sulkus içi yıkama kullanılmakta, en yaygın olarak filtre kağıdı tercih edilmektedir. Bunlar sulkus içerisinde bir direnç hissedilinceye kadar (sulkus içi yöntem) veya sulkus girişinde (sulkus dışı yöntem) yerleştirilerek kullanılmaktadır (Carranza 1996).

Bakteriyel ürünler, monositler/makrofajları, lenfositleri, fibroblastları ve endotelial hücreleri stimüle ederek pro-enflamatuar ve immüno-sekretuar sitokinlerin sentezi ve salınımı gerçekleştirirler (Genco 1992). İnterlökin-1 (IL-1), IL-6 ve TNF gibi çeşitli sitokinlerin, doku yıkım mediatörleri olarak periodontal hastalıkta konak cevabına katıldıkları düşünülmektedir ve periodontal hastalıklı bireylerin DOSnda bu sitokinlerin seviyesinde artış gözlenmiştir (Masada ve ark 1990, Page 1991, Geivelis ve ark 1993, Gemmell ve Seymour 1993, Boström ve ark 1999).

Sigara içenlerde nikotinin vazokonstrüktör etkisinden dolayı, bakteriyel gelişime yatkınlığı artıran DOS akışında azalma gözlenmiştir (Turnbull 1995, Rosa ve ark 2000). McLaughlin ve ark (1993) sigara içenlerde içmeyenlere göre DOS akışında geçici bir artış olduğunu, Işımer ve ark (1997) ise DOS hacminin istatistiksel olarak belirgin bir şekilde arttığını kaydetmişlerdir.

2.5.1. Sitokinler

Bağ dokusundaki lenfositler, enflamatuar hücreler ve diğer hücresel elementler arasındaki kompleks etkileşimler, sitokinler olarak adlandırılan düşük moleküler ağırlıklı bir dizi proteinle yönetilir. Lenfositler tarafından üretilen sitokinlere lenfokin, monositler tarafından üretilenlere monokin, kemotaksiste etkili olanlara kemokin ve tek bir lökosit tarafından üretilip diğer lökositler üzerinde rol oynayan sitokinlere ise interlökin denilmektedir. Biyolojik aktivitelerine göre isimlendirilen diğer sitokinlerin bazıları tümör nekroz faktör (TNF), makrofaj aktive edici faktör (MAF), makrofaj migrasyonunu inhibe edici faktör (MIF), lökosit kaynaklı kemotaktik faktör (CTX), lenfotoksin (LT) ve osteoklast aktive edici faktör (OAF) dür (Decker 2000).

İmmun efektör hücrelerin gelişimi ve düzenlenmesinde etkili olan sitokinler, hücreden hücreye iletişim ve direkt efektör fonksiyonlarına da yardımcı olur. Sitokinler, pek çok fizyolojik cevapta önemli rol oynayan geniş bir hücre grubu tarafından üretilmelerine rağmen, majör kaynakları T hücreleri ve makrofajlardır (Seymour ve Gemmell 2001). Sitokinler, kendilerinin üretildiği hücrelere bağlanarak otokrin fonksiyon, üretildiği hücre yakınındaki hücrelere bağlanarak parakrin fonksiyon ve daha uzak hücrelere bağlanarak endokrin fonksiyonları gösterirler (Nisengard ve ark 1996, Decker 2000). Ayrıca farklı hücrelerden farklı biyolojik aktiviteleri sağlayan pleiotrofik etki de gösterebilirler. Uygun sitokinlerin üretimi, koruyucu immünitenin gelişmesi için gereklidir, ancak uygun olmayan sitokinler üretilirse, destrüktif veya progresif hastalık oluşabilir. Bununla birlikte immün sistemin, patojene özel doğru cevabı nasıl seçtiği ise açık değildir. Sitokinler, öncelikle birbirlerini indükleyerek, sonra hücre yüzey reseptörlerini transmodule ederek ve daha sonra da hücre fonksiyonu üzerine sinerjistik veya antagonistik etki göstererek bir ağ içerisinde etkileşirler (Seymour ve Gemmell 2001).

Sitokinler ve prostaglandinlerin lokal seviyelerinin enflame dişeti dokusundan alınan mononükleer hücrelerde immunglobulin üretimini düzenledikleri bulunmuştur (Harrell ve ark 1995). Periodontal dokularda plazma hücreleri ve lenfositlerin akümülasyonu sonucu, sitokinlerin periodontal patolojik değişikliklere yol açtığı saptanmıştır. Hücresel mekanizmalar ve sitokinlerin salınımı, periodontitisinde gözlenen enflamatuar işlemin başlaması ve ilerlemesine yol açabilir (Nisengard ve ark 1996). Lokal olarak üretilen sitokinlerin, periodontitiste gözlenen bağ dokusu yıkımı ve kemik kaybından sorumlu olduğu (Gemmell ve Seymour 1993) ve sitokinlerin net etkilerinin büyük bir oranda konsantrasyonlarına, lezyonda görüldükleri zamana ve inhibitörlerinin aktivitesine bağlı olduğu düşünülmektedir (Genco 1990).

Sigara kullanımı, pro-enflamatuar sitokinlerin salınımını etkileyerek enflamatuar olaylara katkıda bulunur. Bu gözlemler, lokal sitokin ağında dişeti mononükleer hücrelerinin ve birtakım mediatörlerin artmış seviyelerinin periodontal hastalığın gelişmesinde önemli bir patojenik rol oynayabileceği görüşünü desteklemektedir (Czuscak ve ark 1996).

2.5.1.1. Sigara ve İnterlökin-6

Literatürde ß2-interferon (IFN-ß2 ), B-hücresi stimüle edici faktör 2 (BSF-2), 26 kDa protein, hibridoma/plasmasitoma growth faktör (HPGF veya IL-HP1), hepatosit stimüle edici faktör (HSF), tip 2 monosit granülosit indükleyici (MGI-2) gibi farklı isimlerle de tanımlanmıştır. Moleküler klonlama çalışmaları, tüm bu moleküllerin özdeş olduğunu göstermiştir (Hirano ve ark 1990). Thelper (Th) hücreleri, makrofajlar, monositler, fibroblastlar, endoteliyal hücrelerden salınan IL-6, pleotrofik bir sitokindir (Decker 2000). Kono ve ark (1991), kronik periodontitisli hastaların enflame dokularından izole edilen dişeti mononükleer hücrelerinin spontane olarak IL-6 ürettiğini belirtmişlerdir. Porphyromonas gingivalis ve Actinobacillus actinomycetemcommitanstan elde edilen lipopolisakkaritlerin ve IL-1 in direkt olarak insan dişeti fibroblastlarından IL-6 üretimi üzerine stimülatör etkiye sahip olduğu bildirilmiştir (Wendell ve Stein 2001). Periodontal hastalığın patogenezinde de önemli olan IL-6, insan B-lenfositlerinden immunglobulin sekresyonunu stimüle eden, T-hücrelerini aktive eden, hepatositlerden akut faz proteinlerinin sentez ve sekresyonunu ve kompleman sistemini aktive eden multifonksiyonel bir proteindir. Bartold ve Haynes (1991), IL-6nın enflamatuar periodontal hastalıklar ile ilişkili moleküler olaylarda önemli rol oynadığını ve enflamasyon alanlarında artmış IL-6 üretiminin, periodontal hastalıklardaki poliklonal B-hücre aktivasyonuna katkıda bulunabileceğini göstermiştir. Bununla birlikte Tovey ve ark (1988), IL-6, TNF ve IL-1in normal birey dokularında hücresel gelişim ve fonksiyonun düzenleyicisi olarak ve homeostazisin idamesinde de rolü olduğunu açıklamışlardır.

Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar, neoplaziler, travma ve kronik enflamatuar hastalıklar durumunda kan ve biyolojik sıvılarda IL-6 seviyesi artmaktadır (Hirano ve ark 1990). Periodontal hastalıklarda enflamatuar alanlarında da artan IL-6 seviyesi, fibroblastların büyümesini inhibe ederek, osteoklast sayısını arttırarak, osteoblast alkalen fosfataz aktivitesini ve kollajen sentezini inhibe ederek kemik yıkımına neden olmaktadır. Ayrıca IL-6 ve IL-1 kombinasyonu, sinerjistik olarak in vitro kemik yıkımını artırıcı etki göstermektedir (Ishimi ve ark 1990). Kono ve ark (1991), IL-6nın enflame dişeti dokusunda gözlenen IgG miktarındaki artıştan da sorumlu olduğunu saptamıştır. Ancak IL-6nın, periodontal hastalıklar için yararlı bir indikatör veya diagnostik markır olabileceği de savunulmaktadır (Geivelis ve ark 1993, Reinhardt ve ark 1993).

Lee ve ark (1995), IL-6nın DOS seviyesinin tedaviye cevap vermeyen periodontitis hastalarında hastalık aktivitesinin olası bir indikatörü olarak rol oynayabileceğini belirtmişlerdir. Atilla ve Kütükçüler (1998), sağlıklı alanlarla kıyaslandığında, gingivitisli alanlarda daha yüksek DOS IL-6 seviyesi belirlemişlerdir. Bozkurt ve ark (2000) ise romatoid artriti olan ve olmayan periodontitis hastalarının DOS IL-6 seviyelerinde gruplar arasında herhangi bir farklılık gözlememişlerdir.

Boström ve ark (1999), sigarayla ilgili yaptıkları çalışmada ise, orta şiddetli ve şiddetli periodontitisli sigara içen bireylerin dişeti oluğu sıvısında, IL-6 seviyesinin sigara kullanımından etkilenmediğini belirlemişlerdir.

2.5.1.2. Sigara ve Tümör Nekroz Faktör-?

Kaşektin olarak bilinen ve 17.000 kDaluk bir protein olan TNF-? ve lipopolisakkarit içeren gram negatif bakteriyel komponentler ve diğer enfeksiyöz ajanların stimülasyonundan sonra makrofajlar ve monositerce salınan pek çok sitokinden biridir. Doğal öldürücü hücreler ve mast hücreleri tarafından da salınabilen TNFün esas fizyolojik fonksiyonu, nötrofil ve monositleri enfeksiyon alanına çekerek aktive etmektir. Bununla birlikte, lökositlerin endoteliyal hücrelere yapışmasında yardımcı olur ve bunların fagositoz ve kemotaksisini artırır (Nisengard 1996). Makrofaj indüklü anjiogenezise yol açan makrofajları etkileyerek, periodontal hastalıkta görülen vasküler değişikliklerde rol oynayabilir (Leubovich ve ark 1987). Ayrıca, dişeti fibroblastları dahil bütün fibroblastları stimüle ederek kollajenaz üretmelerine neden olur, osteoklastların aktivasyonunda da rol oynar ve bunları kemik rezorbsiyonu için stimüle eder. Diğer sistemik etkileri içerisinde hipotalamus üzerine etki ederek ateş yükselmesine, hepatositler üzerine etki ederek belirli serum proteinlerinin sentezinin artmasına, uzamış üretimiyle kaşeksi gibi metabolik değişikliklere ve artmış üretimiyle kan basıncında düşüşe yol açmak sayılabilir (Abbas ve ark 2000).

Graves ve ark (1998), gingivitisten periodontitise geçişin direkt olarak enflamatuar infiltratın alveoler kemiğe hareketiyle ilişkili olduğunu ve bu aktivitenin bir kısmının IL-1 ve/veya TNF-aya bağlı olduğunu belirtmişlerdir. Galbraith ve ark (1998), ilerlemiş kronik periodontitisli hastalarda, artmış TNF-a üretimi ve TNF-a-308 T1,2 genotipi arasında bir ilişki olduğunu ve TNF genotipinin kronik periodontitise genetik yatkınlıkla bir ilgisi olmasa bile, şiddetli hastalığa yatkınlığın markırı olabileceğini ortaya koymuşlardır. Salvi ve ark (1997), insüline bağlı diabeti olan periodontitis hastalarında, sistemik olarak sağlıklı periodontitis hastalarına göre 62 kat daha fazla TNF-a salınımı olduğunu belirtmişlerdir.

Atilla ve Kütükçüler (1998), sağlıklı alanlarla kıyaslandığında, gingivitisli alanlarda daha yüksek DOS TNF-a seviyesi belirlemişlerdir. Lee ve ark (1995), inatçı periodontitisli hastaların aktif ve aktif olmayan alanlarında 3 aylık ölçümde DOS TNF-a düzeyleri arasında anlamlı farklılık bulamamışlardır.

Boström ve ark (1998a), tedavi edilmiş ve destekleyici periodontal tedavi altında olan hastalarda, sigara içenlerde, içmeyenlere göre daha yüksek seviyede DOS TNF-a seviyesi belirlemişlerdir. Benzer şekilde, 1998 ve 1999da yaptıkları çalışmalarda orta şiddetli ve şiddetli periodontitisli sigara içen bireylerin DOSnda belirgin şekilde artmış TNF-a seviyesi gözlemlemişlerdir.

2.5.2. Sigara ve Alkalen Fosfataz

ALP, özellikle PMNL, supra ve subgingival plak bakterileri, osteoblast ve fibroblast gibi birçok hücre tarafından üretilmektedir (McCulloch 1994). İlk olarak Ishikawa ve Cimasoni (1970) tarafından periodontal hastalık aktivite markırı olarak tanımlanan ALP, periodontal yıkımdan sorumlu olabilen bir enzimdir.

Harrap ve Penet (1992) periodontal hastalıklarda DOS ALP aktivitesinin özellikle bakteriyel kaynaklı enzimlerden kaynaklandığını göstermelerine rağmen, Binder ve ark (1987) ve Shibata ve ark (1994) ise, daha çok konak orijinli olduğunu bildirmişlerdir.

ALP aktif periodontal hastalıkta DOSnda (Chapple ve ark 1993) ve kemik hastalığında serumda artış gösteren bir enzimdir (McCulloch 1994). Ishikawa ve Cimasoni (1970) periodontitisli hastalarda DOS ALP seviyesinin serumdakinden 3-4 kat daha fazla olduğunu, DOS ALP konsantrasyonu ve cep derinliği arasında belirgin bir korelasyon gözlendiğini belirtmişlerdir. Binder ve ark (1987), DOS ALP konsantrasyonunun, ataşman kaybıyla pozitif ilişkili olduğunu göstermişler ve aktif hastalık için %73 sensitivite, %64 spesifite elde etmişlerdir. Nakashima ve ark (1994, 1996) da aktif alanlarda DOS ALP seviyesinin arttığını bulmuşlardır. Chapple ve ark (1994, 1996) ve Nakashima ve ark (1994) DOS ALP total miktar ve konsantrasyonu ve dişeti indeks skorları arasında pozitif korelasyon olduğunu bildirmişlerdir. İmplant çevresindeki dokuların enflamatuar cevabının da doğal dişlere benzerlik gösterdiği ve sulkuler sıvı ALP seviyesinin klinik parametrelerle korele olduğu ortaya konmuştur (Plagnat ve ark 2002). Ayrıca ALP aktivitesinin çocuklarda, puberte sonrası gençlere göre daha yüksek olduğu gösterilmiştir (Van Den Bos ve Beertsen 1999). Literatürde, sigara kullanımının DOS ALP seviyesi üzerine etkisi ile ilgili herhangi bir çalışmaya ise rastlanmamıştır.

Bu çalışmanın amacı, sigara kullanımının kronik periodontitisli hastalarda DOS IL-6 ve TNF-? düzeyleri ve ALP enzim aktivitesi üzerine etkilerini araştırmaktır.

186f

Yorum ekle 12 Temmuz 2007

Sonraki Önceki

Ödevsel

‘do� a’ Arama Sonuçları

Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu (üsye)

Riketsiya Hastalıkları

Gastroözefageal Reflü Ve Kalazya

Cihazlarımız İle İlgili Sıkça Sorulan Sorular Ve Cevapları:

Akut Yaranın Fizyolojisi

Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Anatomi A.d.

T.c.

Çoğul Gebelik

Osteoporoz Ve Tedavisi

2. Literatür Bilgi

Kategorilere Göre

Rasgele...